메디칼타임즈=최선 기자대한당뇨병학회는 3일 창원컨벤션센터에서 제37차 춘계학술대회를 개최하고 속속 상용화되고 있는 GLP-1 신약들의 작용 기전 및 향후 치료 패턴의 변화 가능성에 대해 논의했다."마치 테슬라 또는 오픈AI에 견줄만한 바이오의 전성시대가 도래한 것이 아닌가 한다."당뇨병 치료제로 시작해 비만치료제까지 영역을 확장한 글루카곤유사펩타이드-1 수용체 작용제(GLP-1)를 기반으로 2중작용제, 3중작용제까지 개발되면서 이를 집중 조명하는 시간이 마련됐다.비만 수술에 가까운 체중 감량 효과부터 최근 심혈관 보호 혜택까지 발견되고 있어 내분비 치료 영역에서 혁신(Breakthrough)이 일어나고 있다는 게 전문가들의 평.실제로 당뇨병 학술대회에서 GLP-1 기반 신약을 조명한 여러 연구자들이 해당 약제를 '마법', '수혜', '혜택' 등으로 표현하며 역사적인 순간이 일어나고 있다고 평가했다.대한당뇨병학회는 3일 창원컨벤션센터에서 제37차 춘계학술대회를 개최하고 속속 상용화되고 있는 GLP-1 신약들의 작용 기전 및 향후 치료 패턴의 변화 가능성에 대해 논의했다.당뇨병 약제로 시작한 엑세나타이드, 리라글루타이드, 둘라글루타이드, 세마글루타이드 등 GLP-1 약제들이 강력한 효과 및 체중 감소와 같은 부수적인 혜택이 발견되면서 이를 기반으로 한 복합 작용제 개발이 불붙고 있다.GLP-1/GIP 2중 수용체 작용제인 터제파타이드가 상용화된 데 이어 GLP-1/GIP에 글루카곤 수용체를 덧붙인 3중 작용제 레타트루타이드가 임상 3상에 돌입하면서 국내 한미약품도 GLP/GCG/GIP 신약후보물질의 임상을 예고한 바 있다.터제파타이드의 작용 기전을 살핀 오태정 교수(서울의대 내과)는 "터제파타이드는 GIP와 GLP-1 수용체 작용제에 동시 작용한다"며 "SURPASS 및 SURMOUNT 임상시험을 통해 혈당 강하 및 체중 감소에서 전례 없는 효능을 나타냈다"고 말했다.오태정 교수는 터제파타이드가 체중 감소 및 혈당 강하에 전례없는 효과를 나타냈다며 이를 비만 수술을 받기 어려운 환자에 적절한 대안으로 제시했다.그는 "터제파타이드가 생체 내에서 작용하는 메커니즘은 완전히 밝혀지지 않았다"며 "췌장 베타 세포는 GLP-1·GIP 수용체를 모두 발현하지만, 고혈당 상태에서는 GIP의 인슐린 친화 작용이 현저히 감소해 GIP가 당뇨병 환자의 췌장 베타 세포에서 인슐린 분비를 유도할 가능성이 있는지에 대한 의혹이 있을 수 있다"고 밝혔다.그는 "그러나 GIP가 인슐린 민감도 회복으로 효과적인 혈당 저하에 기여할 수 있고 인간 대상 임상에서 GIP 수용체를 차단하면 터제파타이드의 인슐린 친화 반응이 감소한다는 사실이 밝혀졌다"며 "따라서 터제파타이드의 작용 메커니즘을 이해하는 데 GIP 수용체의 중요성이 강조된다"고 설명했다.GLP-1 계열 약제는 소화불량 등 위장관 이상반응이 주요 부작용이 꼽힌다.오 교수는 "GIP는 GLP-1의 위장관 부작용을 완화하는 역할을 할 수 있어 잠재적으로 더 높은 생물학적 투여량을 가능하게 할 수 있다"며 "체중 감소에 대한 마법과도 같은 효과는 단순히 음식 섭취량을 줄이는 것만으로는 설명할 수 없다"고 다양한 메커니즘이 배경으로 작용했을 수 있다고 시사했다.민세희 교수(울산의대 내과)는 레타트루타이드가 제2형 당뇨병과 비만 치료에 새로운 시대를 열 수 있다고 전망했다.그는 "비만 유병률이 증가함에 따라 체중 관리 및 대사 건강을 개선하기 위한 새로운 치료법이 필요하다"며 "따라서 다중 수용체 작용제가 이러한 충족되지 않은 요구를 해결하는 수단을 제공할 수 있다"고 강조했다.그는 "레타트루타이드는 글루카곤 수용체(GCGR), 포도당 의존성 인슐린 친화 폴리펩티드 수용체(GIPR), 글루카곤 유사 펩타이드-1 수용체(GLP-1R)의 3중 수용체 작용제"라며 "임상 연구에서 체중 감소와 혈당 조절 강화가 관찰됐고 안전성 프로파일까지 입증됐다"고 설명했다.이어 "비만과 당뇨병을 동반한 환자들을 대상으로 시행한 임상에서 12ml 투약 그룹은 9개월 시점에 당화혈색소는 2.16% 감소, 그리고 체중은 16.94%가 감소했다"며 "흥미롭게도 36주째에도 계속해서 체중 감소가 진행되는 결과를 보여줬다"고 강조했다.당뇨병을 동반하지 않은 평균 BMI 37.3 비만 환자에서 48주간 레타트루타이드를 투여한 결과 최대 용량인 12mg에서 약 24.2%, 평균 26kg의 체중 감소 효과가 확인이 돼 효과 면에서는 가장 강력하는 게 그의 판단.민 교수는 "레타트루타이드와 같은 다중 GI 호르몬 타깃 약제가 개발되면서 비만 수술에 근접하는 효과뿐 아니라 심혈관, 대사성 간질환에도 효과가 기대된다"며 "작년과 올해까지 약제 부족을 겪었던 만큼 오히려 관건은 제조사가 얼마나 생산량이나 생산 효율을 끌어올릴 기술을 발전시키느냐가 더 중요한 이슈"라고 덧붙였다.좌장을 맡은 유순집 교수는 "GLP-1을 기반으로 한 다양한 신약이 개발되고 있는데 이는 마치 테슬라나 오픈AI와 비견되는 바이오의 전성시대가 도래한 거 아닌가 그런 인상을 받게 한다"며 "그런 만큼 여기 계신 여러 의료진들이 수혜자가 아닌가 하는 그런 생각도 든다"고 말했다.그는 "임상의로서 이런 역사적인 순간에 자리를 같이 하고 있다는 게 고무적"이라며 "내분비를 담당하는 의료진들이 이런 혜택을 즐기고 누리면서 치료를 했으면 한다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자제2형 당뇨병 및 비만약으로 사용되는 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 수용체 작용제를 두고 학회들의 대립각을 세우고 있다.GLP-1의 대표적인 부작용으로는 메스꺼움이나 구토, 위염 등이 거론되는데 이같은 부작용이 수술 시 부정적인 영향을 미칠 수 있어 수술 대기 환자들에게 일정 기간 사용 중단이 필요하다는 것.반면 내분비 계열 학회들은 부정적 영향 가능성은 이해하지만 이를 뒷받침할만한 의학적 증거가 없는 한 이는 기우에 불과하다고 선을 그었다.11일 미국소화기학회(AGA), 미국간학회(AASLD), 미국 소화기협회(ACG), 미국 위장내시경학회(ASGE), 북미소아소화기학회(NASPGHAN)는 공동 성명서를 내고 "수술 전 GLP-1 작용제 중단에 대한 데이터가 없다"고 목소리를 높였다.GLP-1을 둘러싼 갈등이 시작은 6월로 거슬러 올라간다. 미국마취과협회(ASA)가 GLP-1 수용체 작용제에 대한 수술 전 관리 합의 기반 지침을 발표, 도화선에 불을 당겼다.GLP-1 작용제는 메스꺼움, 구토 및 음식물의 위 배출 지연과 같은 위장 부작용과 관련이 있다.미국소화기학회 등 5개 단체는 공동 성명서를 내고 수술 전 GLP-1 제제 투약 중단 지침에 대해 반대하기로 입장을 정리했다. ASA는 "GLP-1 작용제의 위 비우기 지연은 전신 마취와 깊은 진정 과정에서 위 속 내용물의 역류와 폐흡입의 위험을 증가시킬 수 있다는 우려가 있다"며 "GLP-1 작용제를 복용하는 환자에서 구토, 구토, 소화불량, 복부 팽창은 위 잔류 내용물의 증가를 불러올 수 있다"고 지적했다.이어 "소아과에서 GLP-1 작용제는 제2형 당뇨병과 비만에서 주로 사용됐고, 우려 사항은 성인에서 보고된 것과 유사하다"며 "전신 마취나 심한 진정을 시행하는 동안 GLP-1 작용제를 복용한 소아들은 성인과 유사한 속도로 위장 부작용을 일으킨다"고 경고했다.위 비우기 지연 및 위 내용물의 역류, 폐흡입의 높은 위험성을 고려할 때 매일 GLP-1을 투약하는 환자의 경우 시술/수술 당일 GLP-1 작용제를 중단하고, 매주 투약하는 환자의 경우 시술/수술 일주일 전에 GLP-1 작용제를 중단해야 한다는 것.심한 메스꺼움/기침, 복부 팽만 또는 복통과 같은 위장 증상이 있는 경우 시술 연기를 고려하고, 위장 증상은 없지만 GLP-1 작용제를 권고대로 하지않은 경우 예방 조치를 진행하거나 가능하면 초음파로 위 용적을 평가해야 한다.이와 관련 AGA 등 5개 단체는 위장 장애 우려는 이해하지만 위험이 과장돼 있을 수 있다고 진단했다.학회는 성명서를 통해 "현재 당뇨병 및 체중 감소의 치료에 사용되는 세마글루타이드, 티르제파타이드, 엑세나타이드, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드 및 리시네이드와 같은 GLP-1 수용체 작용제는 위를 비우는 것을 지연시킬 수 있다"며 "이는 진정 및 내시경 검사와 관련된 안전 문제와 관련이 있을 수 있다"고 말했다.이어 "증가된 위 관련 위험은 용량에 따라 다르거나 당뇨병 조절이나 체중 감소 용도 여부에 따라 달라질 수 있다"며 "다만 폐흡입으로 인한 합병증의 상대적 위험과 관련된 데이터가 거의 없거나 전혀 없다"고 선을 그었다.상부 위 내시경 등을 위해 중간에서 깊은 진정 절차를 받기 전에 이러한 치료를 중단하는 것과 관련된 영향은 현재 알려지지 않아 임상적 절차를 마련할 수 없다는 것.학회는 "임상 전문의로서 응급 상황에서 설명할 수 없는 메스꺼움, 구토 및 상복부 통증뿐만 아니라 위염을 앓고 있는 환자의 내시경 수행과 관련된 안전 문제에 매우 익숙하다"며 "이러한 약물이 내시경 검사 전에 언제 투약돼야하는지 이해하기 위해 더 많은 데이터가 필요하다"고 제시했다.학회는 새로운 화합물의 사용에 관한 추가 데이터의 필요성을 고려해 마취과, 내분비학 및 업계와 협력해 내시경 검사 전에 약물 조정을 적절하게 알리는 데 필요한 증거 개발을 권장한다는 입장이다.

메디칼타임즈=최선 기자당뇨병 약제인 메트포르민이 연령과 관련된 황반변성(age-related macular degeneration, AMD) 위험을 줄인다는 새 연구 결과가 나왔다.이같은 연구가 15일 개최된 미국망막전문가협회(ASRS 2022) 연차총회에서 발표됐다.시카고의대 소속 스콘드라 등 연구진은 미국의료보험청구 데이터에서 2008년 1월부터 2017년 12월까지 새로 진단된 AMD 환자 31만 2404명을 대상으로 다변량 및 조정된 회귀 모델을 사용해 2년간 당뇨병 약제별 AMD 발병 위험을 계산했다.당뇨병 약제는 인슐린, 설포닐우레아, 티아졸리디온, 메트포르민 등이 포함됐다.자료사진분석 결과 약을 처방받지 않은 환자들 대비 메트포르민 투약군의 발병률(Odds Ratio, OR)은 0.94로 6% 가량 위험도 하락이 나타났다.특히 2년간 저용량(1~270g), 중간 용량(271~600g) 투약군에서 위험도 하락이 약 10%로 극대화된 반면 1080g 이상 투약한 환자들은 AMD에 걸릴 확률이 감소하지 않았다.인슐린을 처방받은 환자에서도 위험 감소가 나타났다. 인슐린 처방 시 AMD의 발병률은 0.92로 약 8% 위험도가 낮아졌다. 또 메트포르민과 인슐린을 병용한 환자군 역시 비투약군 대비 위험이 약 11% 하락했고 이어 메트포르민과 설포닐우레아 병용 시 위험도는 9% 하락했다.한편 당뇨병 약물인 엑세나타이드, 시타글립틴 또는 프람린타이드는 오히려 발병 위험을 약 8% 높였다.연구진은 "인슐린은 주사를 맞아야 하고 저혈당을 일으킬 가능성이 높기 때문에 AMD에게 좋은 치료제가 될 것 같지 않다"며 "메트로프린의 높은 복용량이 낮은 복용량보다 덜 영향을 미치는지는 분명치 않지만 더 많은 양을 복용하는 사람들이 더 심각한 당뇨병을 앓고 있거나 높은 복용량은 해로울 수 있다는 가능성이 있다"고 설명했다.이어 "메트포르민을 대다수 초기 단계 사람들에게 투여할 수 있는지 아는 것 또한 중요하다"며 "AMD 발병률 감소는 단지 당뇨병을 조절하는 것에서 오는 것이 아니라고 생각하지만 이를 분명히 하기 위해선 임상이 필요하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자GLP-1 유사체 당뇨병 치료제인 엑세나타이드(Exenatide)가 급성 뇌졸중 환자의 고혈당증 감소 효과가 있다는 새 연구 결과가 나왔다.급성 뇌졸중으로 인한 혈당 수치 조절 시 저혈당 위험이 있는 인슐린 치료 옵션밖에 없는 현실을 감안할 때 엑세나타이드가 유용한 대체 옵션으로 자리잡을 가능성도 제시된다.6일 프랑스 리옹에서 열린 유럽 뇌졸중학회(ESOC) 2022 연차총회에서 이같은 연구 결과가 발표됐다.고혈당은 뇌졸중 환자에게서 흔히 볼 수 있는데, 당뇨병에 대한 이력이 없는 사람도 포함된다. 입원 시 정상 혈당이었던 환자 중 약 30%는 뇌졸중 발병 후 48시간 이내에 고혈당증을 경험한다.엑세나타이드이전의 연구에 따르면 고혈당은 뇌졸중 환자에게 좋지 않은 예후인자로 혈전 제거술이나 혈전 용해 효능을 감소시킬 수 있는 것으로 알려졌다.인슐린은 고혈당증 치료를 위해 투약되긴 하지만 저혈당 위험성이 크게 높아지며, 일부 연구에서는 인슐린 투약이 예후와 상관이 없다는 연구도 나온 바 있다.연구진은 허혈성 뇌졸중을 겪은 350명의 환자를 등록시켰다. 입원 시 42%의 환자가 혈당 7.0mmol/L 이상의 고혈당증을 가지고 있었다. 뇌졸중 발병 후 9시간 이내에 환자는 5일 동안 매일 2회 5mg의 엑세나타이드 피하주사를 맞거나 표준치료를 받았다.주요 연구 종말점은 엑세나타이드 투약 7일 이후 뇌졸중 증상 평가 척도계(NIHSS)에서의 8점 이상 향상이었다.분석 결과 엑세나타이드 투약군이 더 좋은 점수를 얻는 추세는 있었지만 그룹 간 점수 차가 크지 않았다(표준 치료군 56.7% vs 엑세나타이드 61.2%).반면 고혈당 빈도를 조사했을 때 엑세나타이드 투약군에서 고혈당 증상 발병률이 현저히 낮았고 두 집단 모두 저혈당 증상은 없었으며, 투약군의 4%에서 메스꺼움이나 구토가 보고됐다.연구진은 "엑세나타이드는 포도당을 통제하는 측면에서 인슐린 대비 혜택이 있고 고혈당증을 감소시켰다"며 "고혈당증 급성 뇌졸중 환자의 인슐린 주입보다 엑세나타이드가 투여하기에 더 안전한 약물이 될 가능성이 있기 때문에 이 결과는 중요하다"고 설명했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "주사치료가 당뇨병 치료의 가장 마지막 단계라는 오해는 풀어야 한다." 최근 메디칼타임즈와 만난 경희대병원 내분비대사내과 오승준 교수(대한당뇨병학회 법제위원회 이사)는 국내 대표적 만성질환인 당뇨병 분야 주사치료에 대한 높은 진입장벽 대해 이같은 의견을 밝혔다. 오승준 보험이사 오 교수는 "환자와 의료진 모두가 주사치료제에 대한 선입견을 갖고 있는 상황"이라면서 "하지만, 환자 상황에 따라 주사치료제가 가장 최선의 치료전략이 될 수도 있기 때문에 의료진과 환자 모두 이러한 오해를 해소하려는 노력이 필요하다"고 거듭 강조했다. 이렇듯 당뇨병 치료 패러다임이 빠르게 변화하기 시작한 것은, 기본적인 혈당강하효과에 더해 심혈관 안전성과 나아가 심혈관 보호효과라는 혜택을 검증해낸 경구제 및 주사제들이 속속 진입하면서 부터다. 국내외 주요 당뇨병학회에서는 이를 근거로, 제2형 당뇨병 환자의 경우 심혈관질환 및 만성 신장질환 등 동반질환 관리를 한층 강조하는 분위기다. 실제 미국당뇨병학회(ADA) 및 유럽당뇨병학회(EASD)는 경구제인 'SGLT-2 억제제'의 대규모 심혈관계임상(Cardiovascular Outcome Trial, 이하 CVOT) 결과들을 인정했고, 주사제인 'GLP-1 유사체'도 죽상경화성심혈관질환(ASCVD), 심부전(HF) 또는 만성신장질환(CKD)을 진단받았거나 위험성이 높은 환자들에서는 우선 권고치료제로 상향조정한 상태. 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침은 2019년 개정된 이후로 아직까지 변동이 없고, 다음 개정판을 작업중"이라면서 "주요 글로벌 가이드라인은 ADA와 EASD 두 학회가 공동 컨센서스를 형성해 마련한 것이다. 대한당뇨병학회 진료지침 또한 국제적으로 발표된 논문들을 바탕으로 작성되기에 개인적으로는 그 내용이 글로벌 가이드라인들과 크게 다르지 않을 것이라고 전망한다"고 전했다. 일단 2008년, '로시글리타존' 성분제제에 심장병 발생 및 사망위험을 높인다는 메타분석 결과가 나오면서 당뇨병 치료 가이드라인들은 당뇨병 치료제의 심혈관질환 안전성을 주목하게된 계기가 됐다. 이후 모든 당뇨병 치료제에 대해서는 심혈관계 안전성을 입증할 수 있도록 심혈관계결과임상을 진행해야만 한다는 가이드라인이 신설됐고, 당뇨병 치료제는 혈당강하효과와 함께 심혈관계 혜택을 갖춰야 한다는 인식이 자리잡은 것이다. 오 교수는 "2008년 이후 오늘 날까지 최소 13만명 이상의 당뇨병 환자들을 대상으로 많은 CVOT 임상이 진행됐으며 크게 DPP-4 억제제, SGLT-2 억제제, GLP-1 유사체로 구분되는 세 가지 계열 약제가 개발됐다"면서 "해당 약제들로 진행된 CVOT는 약 20건 가량으로 파악된다"고 말했다. 당뇨병 치료제 시장 "심혈관 혜택 중립적인 결과 주목해봐야" 치료제 계열별로 CVOT 임상결과들을 살펴보면, 먼저 DPP-4 억제제는 심혈관계에 해를 끼치지 않으면서도 특별한 개선효과를 보고하지 않는 '중립적인(Neutral)' 결과지를 보였다. 또 SGLT-2 억제제로는 '카나글리플로진'과 '엠파글리플로진'이 CVOT에서 의미있는 결과를 나타내며 주목을 받았다. 따라서 2019년 ADA 가이드라인에서는 이를 반영해 심혈관질환을 동반했거나 위험성이 높은 환자에게는 우선권고 약제로 추천하는 변화가 일었다. 이후 발표된 2020년 가이드라인에서는 동일 계열약 '다파글리플로진'을 심부전(HF) 환자에서 효과가 있는 약제로 추가시켰다. 오 교수는 "하지만 SGLT-2 억제제 관련 최근의 연구동향을 보게되면, 중립적인 결과들이 다수 발표돼 귀추를 주목할 필요성은 있다"고 평가했다. 이어 주사제인 GLP-1 유사체의 경우 크게 동물유래의 'Exendin-4 기반' 성분과 인간유래 성분으로 구분되는데, 동물유래 성분인 '릭시세나타이드'의 CVOT 임상 결과는 중립으로 나타났다. 인간유래 성분은 1일1회 투여하는 '리라글루타이드(제품명 빅토자)'가 'LEADER 연구'에서 심혈관계 개선효과를 나타냈고, 주1회 투여제형인 '둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 또한 'REWIND 연구'를 통해 심혈관계 관련 유의미한 혜택을 보고했다. 주목할 점은, 인간유래 성분의 GLP-1 유사체는 대체적으로 긍정적인 CVOT 임상 결과들을 보고하고 있다는 대목이었다. 오 교수는 "GLP-1 유사체는 임상을 통해 체중감량 효과와 심혈관계 위험 감소효과가 있다고 확인되었기에 비만하거나 심혈관질환을 동반한 환자들에 우선 사용을 추천하는 것"이라며 "현재 가이드라인은 1차 약제를 사용한 이후 2차 약제를 선택함에 있어 환자의 심혈관질환 동반여부를 고려해 이에 혜택이 있는 치료제들을 권장하고 있으며, 심혈관계 문제가 없다면 기존 가이드라인을 그대로 따르도록 하는 상황"이라고 말했다. 이러한 분위기를 수용해 미국 및 유럽 당뇨병 치료 가이드라인들의 변화도 빨라졌다. ADA 가이드라인은 올해 전문가 합의문을 통해 당뇨병 주사치료제 중에서도 GLP-1 유사체를 인슐린에 앞서 우선 권고한다는 입장을 밝힌 것이다. 오 교수는 "의료진과 환자 모두의 입장에서 가장 좋은 약제는 장시간 사용할 수 있는 약제일 것이다. 투여를 자주해야 한다면 환자가 선호할 이유가 전혀 없다"면서 "GLP-1 유사체는 최근 '둘라글루타이드'와 같이 주1회 투여하는 제형을 개발하는 추세라고 할 수 있다. 공복혈당을 낮추는 것은 기저인슐린의 역할인데, 현재 인슐린은 하루1번 투여해야 한다"고 변화를 설명했다. 처방기준 손질 10여년간 정체…학계 "현실 반영한 조정 필요해" 오승준 보험이사 국내 상황을 놓고 오 교수는 "대한당뇨병학회 진료지침도 주요 글로벌 가이드라인의 경향을 따르고자 하고 있지만, 우리나라의 상황을 반영하지 않고 현실과 완전히 동떨어진 이상적인 지침을 발표하기엔 어려움이 있다"고 운을 뗐다. 그러면서 "우리나라의 GLP-1 유사체 처방기준은 최초의 GLP-1 유사체인 '엑세나타이드'가 허가될때 영국국립보건임상연구원(NICE) 가이드라인을 참고해 마련된 바있는데 당시 NICE의 GLP-1 유사체 처방 가이드라인은 체질량지수(BMI) 35kg/m2 이상의 환자였다"며 "우리나라는 서구에 비해 비만율이 높지 않기에 이보다 조금 낮은 BMI 30을 기준으로 적용했다"고 설명했다. 문제는, GLP-1 유사체가 당시 처방기준에 체중 관련 요건이 포함되면서 3차 약제로 허가를 받았던지라, 실제로 사용할 수 있는 환자군이 많지 않았다는 얘기다. 이유인 즉슨, 3차 약제는 1~2차 약제를 모두 사용하고도 혈당조절에 어려움을 겪는 환자들이 사용하는 약제이기 때문에 치료제의 효과를 확인하는데 어려움이 있어서다. 오 교수는 "3차 약제가 2차 약제로만 사용돼도 효과를 충분히 확인할 수 있다. 미국당뇨병학회에서도 과거 3차 약제 수준에서 권고했던 GLP-1 유사체를 최근에서야 2차 약제 수준으로 끌어올린 이유"라고 전했다. 현재 GLP-1 유사체의 국내 보험 급여기준에 대한 문제점도 제기된다. 기준에 따르면 주사치료를 하는 환자의 경우, 기저인슐린으로 혈당조절이 어려울때 GLP-1 유사체를 처방하도록 하고 있다. 경구제를 사용하고 있다면 BMI 25kg/m2 이상 또는 인슐린요법을 진행할 수 없는 경우에서 '메트포르민'과 '설포닐우레아(SU)' 두 약제로 혈당조절에 실패했을때 GLP-1 유사체를 추가로 사용할 수있는 상황이다. 오 교수는 "정작 문제는 최근 메트포르민과 설포닐우레아 조합의 병용요법은 많이 사용되지 않는다"면서 "해당기준은 지금으로부터 10여년전 마련된 것으로, 현재의 상황을 반영해 변화가 필요한 조항이라고 본다. GLP-1 유사체를 사용하기 위해 더 좋은 경구제 조합을 두고도 메트포르민과 설포닐우레아를 사용할 수는 없지 않은가"라고 반문했다. 이와 관련해 학회에서도 GLP-1 유사체의 보험 급여기준에 대한 수정 논의가 진행되는 상황이라고 전했다. 끝으로 오 교수는 "우선 GLP-1 유사체 처방시 체중을 고려하지 않아야 한다는 것이 학회의 의견"이라면서 "개인적으로는 메트포르민 및 설포닐우레아 병용요법으로 효과가 없는 환자에 사용해야 한다는 기준의 경우, GLP-1 유사체를 3차 치료제로 활용해야 한다는 의미로 해석하고 이를 존중하여, 경구용 혈당강하제 종류가 상당히 다양해진 현재 실정에 맞게 '경구 2제 병용요법 이후 GLP-1 유사체를 사용할 수 있다'는 방향으로 수정될 필요가 있다고 생각한다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 다처방약제 대형품목들이 올해 마지막 의약품 안전성 평가보고서에 새로운 약물 부작용을 보고하면서, 안전성 평가 결과에 이목이 쏠릴 전망이다. 심혈관계 혜택을 검증한 당뇨병 주사제로 높은 시장 점유율을 보이고 있는 'GLP-1 수용체 계열' 약제부터, 위장병에 기본 약제로 처방되는 '프로톤펌프억제제(PPI)', 성인 편두통 표적치료제로 처방권에 진입한 'CGRP 항체의약품'까지 약물 이상반응 평가 대상에 이름을 올렸기 때문이다. 통상적으로 미국FDA의 안전성 평가 대상에 포함된 약제들의 경우, 추후 이상사례 조사결과에 따라 사용 제한조치 및 시장 퇴출까지 고려한다는 측면에서 귀추가 주목된다. 미국FDA가 올해 4분기 약물안전성 평가조사 보고서를 새롭게 업데이트해 공개했다. 해당 보고서에 이름을 올린 25개 약제 및 계열 약제들을 대상으로, 새롭게 보고된 잠재적인 이상반응과 함께 심각한 부작용 발생 정보에 대한 임상평가에 착수한다는 계획이다. 이번 FDA 이상사례보고시스템(FDA Adverse Event Reporting System, 이하 FAERS)이 발간한 보고서는, 올해 4월부터 6월까지 접수된 자료를 기준으로 이달 5일 최종 입장을 담았다. 특히 업데이트 보고서에 안전성 문제를 지적받은 품목에는 제2형 당뇨병 분야 대형 품목인 GLP-1 수용체 작용제 계열 약제들과, 위장관질환 분야 다처방약제인 프로톤펌프억제제(PPI)가 대거 포함됐다. 이에 따르면, GLP-1 계열약제 12개 품목에서는 잠재적인 이상반응으로 약물 사용에 따른 저혈당증이 문제로 지적됐으며, PPI 품목 11개의 경우 지난 분기에 이어 이번 분기에서도 저칼슘혈증 및 부갑상선호르몬(PTH) 장애에 대한 안전성 평가가 진행될 예정이다. 추후 안전성 평가 결과에 따라 추가적인 제제조치에 대한 입장도 내비쳤다. FDA는 보고서를 통해 "이번 평가결과는 잠재적인 이상신호들을 확인한 것으로, 추가적인 위험도 평가결과에 따라서는 제품의 라벨변화나 사용제한 조치, 시장 퇴출 명령 등을 포함한 제제 조치를 내릴 수 있다"고 밝혔다. 시장 첫 진입 편두통 표적신약부터 당뇨병, 위장약 대거 포함 세부사항을 살펴보면, 치료제 시장 대형품목으로 평가받는 CGRP 계열 편두통 표적 항체약품들과, 최근 당뇨병 분야 심혈관 혜택을 검증받으며 주요 옵션으로 등극한 GLP-1 작용제 계열약제들, 소화기질환분야 다처방약제인 프로톤펌프억제제(PPI) 계열약제들이 대거 포함됐다. 먼저 CGRP 계열약 중 에이모빅(에레뉴맙)은, 잠재적인 중증 이상반응 및 새로운 안전성 정보로 잘못된 근력(Wrong strength)이 포함됐다. 이에 대해 FDA는, 아직 추가적인 조치를 결정한 것은 아니지만 추후 안전성 평가 결과에 따라 해당 내용에 대한 제품 정보를 반영한다는 입장이다. 엠겔러티. 또한 '아조비(프레마네주맙)'와 '엠겔러티(갈카네주맙)', '바이앱티(Vyepti, 엡티네주맙)', 에이모빅 등 전체 CGRP 계열약들에선 약제나 병원미생물 감염 등 여러 가지 유발요인에 의해 일어나는 피부알레르기 질환인 '스티븐스존슨증후군(Stevens-Johnson syndrome)'이 안전성 이상신호로 지적됐다. 현재 당국은 제한조치를 내릴지 여부를 두고 안전성 평가를 진행 중인 상황으로 전했다. 당뇨병 치료제인 GLP-1 작용제 계열 역시 안전성 문제가 대거 지적을 받았다. 약물 사용으로 인한 저혈당증이 이상신호로 감지된 것. 여기엔 '릭시세나타이드'를 비롯한 릴리 둘라글루타이드(제품명 트루리시티)' 아스트라제네카 '엑세나타이드(제품명 바이듀리언, 바이에타 등)', 노보 노디스크의 '세마글루타이드(제품명 오젬픽, 리벨서스 등)', 리라글루타이드(제품명 삭센다 및 빅토자), 익시세나타이드와 인슐린 글라진 복합제인 '솔리쿠아', 알비글루타이드(제품명 탄제움), 리라글루타이드와 인슐린 데글루덱 복합제인 '줄토피' 등이 해당된다. 다처방 위장약인 프로톤펌프억제제(PPI) 계열약제들도 저칼슘혈증 및 부갑상선호르몬(PTH) 장애가 안전성 이상반응이 문제가 됐다. '에소메프라졸'을 비롯한 '라베프라졸' '란소프라졸' '오메프라졸' '판토프라졸' '에소메프라존 마그네슘' 등 오리지널 약들과 제네릭 약제들이 모두 해당됐다는 점이 주목할 부분이다. 유방암 및 전립선암, 혈액암 등 표적약 문제 "SMA 신약 졸겐스마 부작용 언급" 이밖에도 다수의 표적항암제들과 고지혈증 치료제, 지방간염 치료제, 척수성 근위축증 신약, 진통제 등에서도 안전성 문제가 제기됐다. 키스칼리. 유방암 분야 CDK4/6 계열 표적항암제인 노바티스 '키스칼리(리보시클립)'와 노바티스 '입랜스(팔보시클립)는, 피부알레르기질환인 스티븐스존슨증후군 이상신호가 보고되며 안전성 평가가 진행 중이다. 로슈의 다발성경화증 치료제 '오크레버스(오크렐리주맙)'에서는 투약한 인원에서 B형간염이 재활성화되는 이상신호가 새롭게 포착됐다. 전립선암 분야 항암제인 아스텔라스제약의 '엑스탄디(엔잘루타마이드)'가 중증피부유해반응(severe cutaneous adverse reactions, 이하 SCARs)이 안전성 정보에 업데이트됐다. 이와 관련 한국의약품안전관리원에 따르면, 약물에 의한 중증피부유해반응(SCARs)은 연간 발생률은 낮으나 발생 시 생명을 위협할 정도로 심각한 증상과 후유증을 남길 수 있는 중증의 과민반응에 속한다. 여기엔 '스티븐스-존슨 증후군(SJS)'과 '독성표피괴사용해(TEN)' '호산구증가와 전신반응을 동반한 약발진(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, 이하 DRESS)' 등이 대표적 이상반응으로 포함됐다. 이 밖에도 재발형 다발성 경화증의 재발 빈도 감소 및 장애 지연에 사용되는 사노피 '오바지오(테리플루노미드)'와 동일 성분을 함유한 제네릭 품목들에 대해선, 호산구증가증 및 전신반응에 대한 약물상호작용을 평가하고 있다. 다잘렉스. 또 다발골수종 피하주사제인 얀센 '다잘렉스(다라투무맙)'와 '다잘렉스 파스프로(다라투무맙/히알루로니다제-fihj)'는 리스테리아 모노키토게네스(Listeria monocytogenes )에 의해 전염되는 리스테리아병 관련 이상신호가 포착되며 제제조치를 평가하는 상황. 얀센 전립선암 치료제 '얼리다(아팔루타마이드)'는 대부분이 의약품에 의한 부작용으로 일어나는 피부점막장애 가운데 가장 중증에 해당하는 중독성표피박리증(toxic epidermal necrolysis, 이하 TEN)이 안전성 정보에 추가됐다. 로슈 유방암 표적항암제인 '캐드실라(아도-트라스투주맙 엠탄신)'는 모세혈관확장증 및 거미상혈관확장증 등 피부혈관장애(Skin vascular abnormalities)이 보고됐으나, FDA는 아직 제제조치에 대해서는 어떠한 결정도 내리지 않았다. 이상지질혈증 분야에 스타틴 병용 약제로 많이 사용된 '피브린산(fibric acid)' 계열 약제들도 대거 이름을 올렸다. 약물 사용에 따른 간손상 문제가 제기된 것인데, 품목으로는 페노피브레이트 성분의 '안타라' '리포펜' '페노글라이드' '트리글라이드' '트리코' 등과 페노피브린산 성분의 '피브로코', 콜린 페노피브레이트 등이 해당됐다. 더불어 이상지질혈증 치료제 분야 베스트셀링 품목인 화이자 '리피토(아토르바스타틴)'는 아토르바스타틴과 C형간염 바이러스(HCV)의 NS5A/NS5B 억제제와의 약물 상호작용에 대한 안전성 평가를 진행할 필요가 있다는 입증을 분명히 밝혔다. 비알코올성지방간염(NASH) 치료제인 '오칼리바(오베티콜릭산)'는 간장애 이상신호가 포착되면서 안전성 평가 자료제출이 요구될 상황이다. 졸겐스마. 노바티스의 척수성 근위축증(Spinal Muscular Atrophy, 이하 SMA) 치료신약인 '졸겐스마(onaseminal abeparvovec-xioi)'도 이번 안전성 평가목록에 추가됐는데, 새로운 안전성 평가로 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy) 문제가 지적됐다. 여기서 혈전성 미세혈관병증은 혈소판 감소 및 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 신경학적 증상과 신장 침범을 특징으로 하는 질환으로서 혈전혈소판감소자반증과 용혈요독증후군을 포함한다. 한편 하이드록시클로로퀸, 클로로퀸 등의 말라리아약 성분에서는 심독성(Cardiotoxicity) 문제가 지적되며 제제조치를 위한 안전성 평가가 진행중이다. 메타돈과 같이 아편중독에 의한 금단증상을 완화해 주는 효과가 있는 길항성 진통제인 '부프레놀핀(buprenorphine)'은 주사부위 괴사작용이, 에자이제약의 재발 이장성 다발성 경화증약 '티사브리(나탈리주맙)'가 신생아혈소판감소증(Neonatal thrombocytopenia)이 안전성 평가가 진행 중인 상황이라 결과에 따라 제품정보에 반영될지 귀추가 주목된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 분야 9개 계열약 21개의 혈강강하제를 메타분석한 최대규모 임상 분석지가 나왔다. 해당 연구가 이들 치료제를 직접 비교한 임상까지는 아니었지만, 계열약들의 우선 사용을 놓고 지금껏 발표된 대규모 무작위임상자료 453건(등록환자 32만474명)의 방대한 양을 총정리했다는데 귀추가 주목된다. 특히 심혈관 및 신장보호효과를 앞세운 신규 'SGLT-2 억제제' 및 'GLP-1 작용제'의 개선효과가 두드러지는 상황에서, 현행 1차 치료옵션인 '메트포르민'의 치료적 지위를 넘어설 수 있을지에도 이목이 쏠린다. 제2형 당뇨병 분야 광범위 처방되는 혈당강하제들의 비교임상 데이터는, 국제학술지인 내과학학연보(Annals of Internal Medicine) 6월 29일자 온라인판에 게재됐다(https://doi.org/10.7326/M20-0864). 무엇보다 이번 임상에 관전 포인트는, 최근들어 혈당강하제 약물 선택지가 다양하게 진입하면서 환자별 맞춤 치료전략에 대한 패러다임 변화가 분명해졌다는 것. 때문에 심혈관 및 신장질환 등 환자마다의 동반질환을 고려한 일차 치료제 선택을 놓고 전문가 평가가 진행됐다. 이번 임상에는 최신 약제로 SGLT-2 억제제, GLP-1 작용제를 포함한 9개 계열 혈당강하제를 대상으로 영어 원문으로 작성된, 최소 24주간 이상 진행한 무작위 임상자료를 분석 대상으로 잡았다. 여기엔 각 치료제별 혈당강하효과 및 심혈관, 사망률, 이상반응 등을 집중적으로 저울질했다. 먼저 등록된 환자들을 네 개 그룹으로 분류해, 심혈관질환(CVD) 저위험 및 고위험군에서 당뇨병약의 사용 경험이 없는 환자들과 메트포르민을 1차적으로 복용한 환자들에서의 치료 성적을 각각 비교했다. 책임저자인 그리스 아리스토틀의대 아포스톨로스 차파스(Apostolos Tsapas) 교수는 논문을 통해 "주목할 점은, 약물 치료 경험이 전무한 환자에서도 DPP-4 억제제를 제외한 모든 약물에서 당화혈색소(HbA1c) 수치를 낮추는데 메트포르민 만큼 효과적이었다는 대목"이라며 "특히 심혈관 위험이 낮은 환자들 가운데 치료 경험이 없는 환자들에서는, 약물들간 사망률 및 심혈관 개선효과에는 유의한 차이가 없었다"고 밝혔다. 이슈1. GLP-1 및 SGLT-2 계열약 "심혈관별 개선 혜택엔 차이" 세부 연구를 살펴보면, 일단 심혈관 위험이 낮은 환자들에서는 메트포르민을 우선적으로 처방했으며 심혈관 위험도가 증가하는 환자군에서는 추가 치료전략으로 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제를 병용 선택지로 우선 고려했다. 여기서 두 약제의 경우 경구제와 주사제라는 차별점으로 인해 환자들의 선호도를 반영했고, 치료 가이드라인상 우선 순위에 맞춰 병용전략을 시행한 것이다. 연구팀은 "메트포르민에 추가 병용전략을 고려할 때, 인슐린 치료와 GLP-1 작용제가 당화혈색소 수치를 조절하는데 가장 효과적일 것이란 평가가 나온 반면 설포닐우레아나 기저인슐린 등은 중증 저혈당 위험비가 올라갈 수 있다는 평가도 나왔었다"고 설명했다. 결과를 보면, 심혈관 위험도가 낮은 환자들에서는 메트포르민 기반 치료전략이 우선 사용됐고 혈관 개선도(vascular outcomes) 측면에서는 위약과 비교해 병용 약제들 사이엔 비슷한 결과를 보였다. 개선효과에 차이는 심혈관 위험도가 높은 환자들에서 갈렸다. 추가하는 약제별로 모든 원인에 기인한 사망률이나, 특정 심혈관 혜택을 두고 일부 차이를 보인 것이다. 메트포르민 기반 치료전략에 GLP-1 작용제 계열로 경구용 '세마글루타이드' '리라글루타이드'와 SGLT-2 억제제 계열 '엠파글리플로진'을 병용한 환자군에서는 모든 원인에 기인한 사망률 및 심혈관 사망을 개선하는 혜택이 두드러졌다. 또한 GLP-1 작용제 계열약인 서방형 '엑세나타이드'나 '다파글리플로진'은 모든 원인에 기인한 사망률을 줄이는 것으로 나타났으며, GLP-1 작용제 계열 '둘라글루타이드'와 '세마글루타이드(피하주사제형)'는 뇌졸중 위험을 감소시키는 혜택이 컸다. 더불어 최근 계열효과(class effect)가 언급되는 SGLT-2 억제제 계열 '카나글리플로진(제품명 인보카나)'과 다파글리플로진(포시가), 엠파글리플로진(자디앙) 등의 경우 심부전 입원과 말기 신장질환으로 진행할 위험도를 줄이는 개선효과가 앞섰다. 이밖에도 부작용과 관련한 약제별 차이도 관찰됐다. 세마글루타이드 피하주사제형은 당뇨병성 망막병증 위험을 증가시키는 것과 관련있었으며, 카나글리플로진은 족부절단(amputation) 위험도가 높아지는 것으로 나타났다. 연구팀은 논문을 통해 "이번 결과는 지금껏 시행된 메타분석 임상 가운데 453개 임상, 등록환자수 32만474명을 대상으로한 최대규모 데이터로 심혈관 또는 신장 개선효과를 살펴본 임상이 대거 포함된 것도 주목할 부분"이라고 강조했다. 다만, 연구에 제한점으로 몇 가지 사항이 꼽혔다. 일단 심혈관 위험도가 높은 쪽에 속하는 환자들의 정의가 일관적이지 않았고, 연구시작 당시 신장기능 수치가 달라 결과 해석에도 어느정도 영향을 미쳤다는 해석이다. 차파스 박사팀은 "2020년 4월 기준 글로벌 임상기관에 등록된, 아직 학술지에 발표되지 않고 진행 중인 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제 관련 신장 및 심혈관 임상이 총 39건"이라며 "다파글리플로진과 엠파글리플로진, 경구용 세마글루타이드 등 이들 임상 결과 추이도 지켜봐야 할 것"이라고 덧붙였다. 이슈2. 1차약 메트포르민보다 우선 권고 가능? "화두될 것" 한편 이번 메타분석 발표와 동시에 실린 편집자 논평에서는, 1차 혈당강하제 사용 변화에 대한 생각을 드러내며 눈길을 끌었다(https://doi.org/10.7326/M20-4266). 당뇨병 치료제 선택지가 더욱 다양해지면서, 환자별 치료전략도 복잡해지고 있다는 사실을 재차 강조한 것이다. 논평을 실은 국립당뇨소화기신장질환연구소(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 이하 NIDDK) 소속 크리스틴 리(Christine G. Lee) 박사와 윌리엄 세팔루(William T. Cefalu) 박사는 "당뇨병 분야는 최근들어 복잡성이 커지고 있다"면서 "주요 진료지침들도 이러한 분위기를 반영해 환자마다의 당뇨병 유병기간, 심혈관 위험도나 약물 이상반응, 동반질환과 관련해 개별적인 치료 목표를 강조하는 것도 같은 맥락"이라고 설명했다. 특히 제2형 당뇨병 분야 대규모 심혈관임상(CVOT) 데이터를 쏟아내기 시작한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제의 혜택을 짚었다. 이들 치료제가 혈당강하효과를 넘어 심장 보호효과와 신장 보호효과에 혜택이 두드러지면서 이러한 목표 설정이 가능해졌다는 평가다. 여기서 주목한 것이, 강력한 혜택을 제시한 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제를 "기존 일차 약제인 메트포르민보다 우선적으로 권고할 수 있겠느냐"하는 문제였다. 이에 대해 "이들 치료제는 메트포르민에 비해 혈당강하효과에 더해 심혈관질환, 사망률 감소에 더 나은 효과를 보여주고 있다. 최근들어 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제를 일차 단독요법으로, 먼저 사용할 수 있지 않을까 하는 논의가 계속되는 이유"라고 밝혔다. 그러면서 "아직 심혈관질환 저위험군의 경우엔 메트포르민에 SGLT-2 억제제나 GLP-1 작용제를 병용하는데 따른 혜택을 놓고 명확한 근거가 나오지 않은 상황이다. 앞으로 더욱 다양한 환자군을 대상으로 한 임상 데이터들이 지속적으로 나와줘야 가능해질 것"이라는 일부 유보적인 입장을 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병 분야에 심혈관 보호효과를 검증받고 있는 신규 혈당강하제들의 시장 진입으로 치료 패러다임 변화가 두드러질 전망이다. 먹는약인 'SGLT-2 억제제'와 주사제인 'GLP-1 작용제' 계열약들이 그 주인공으로, 실제 진료현장에서 복합적인 심혈관 치료성적을 비교 분석한 결과 주목할 만한 혜택을 재확인했기 때문이다. 무엇보다 최근 3개년간의 리얼월드데이터(RWE) 비교를 통해, 경구제인 SGLT-2 억제제가 GLP-1 작용제에 비해 약물 순응도나 비용, 심부전 개선 성적에 더 높은 평가를 받은 것으로 나타나 주목된다. 코로나19 대유행 여파로 온라인 회의로 진행 중인 올해 제 80차 미국당뇨병학회(ADA) 연례학술대회에서는, 실제 보험청구데이터를 근거로 SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제 계열약의 심혈관 개선효과를 비교한 리얼월드 추적관찰 자료가 공개됐다(Abstract 36-OR). 이번 분석은 제2형 당뇨병 환자 1만여명의 보험청구데이터를 기반으로, SGLT-2 억제제와 GLP-1 작용제 계열약으로 각기 치료를 시행한 평가 결과였다. 데이터를 발표한 휴마나헬스케어연구소 인시야 푸나왈라(Insiya Poonawalla) 박사는 "조사결과 SGLT-2 억제제에서는 특히, 심부전과 관련한 위험도를 낮추는데 잠재적인 혜택이 두드러졌다"면서 "다만 치료제가 시장에 진입한 뒤 2018년까지의 보험청구데이터를 바탕으로 전반적인 혜택을 분석한 자료이기 때문에, 데이터의 오류나 누락 등으로 인해 최종 결론을 내리는데에는 한계가 있을 수 있다"고 설명했다. 실제 처방 결과 "GLP-1 치료, 심부전 발생 및 비용, 입원율 등 높게 나와" 푸나왈라 박사는 발표에 앞서 "심혈관 치료성적(CV outcomes)을 놓고 두 개 계열약들의 리얼월드근거(RWE)를 비교하는데엔 제한적인 요소들이 많았다"면서 "치료의 지속성이나 비용 문제 등과 관련해 잘 분석된 연구자료들이 여전히 부족했기 때문"이라고 밝혔다. 연구를 살펴보면, 2015년 1월부터 2017년 6월30일까지 SGLT-2 억제제나 GLP-1 억제제 치료를 시행한 19세부터 89세까지 연령의 환자들이 등록됐다. 두 개 치료군을 각각 5507명씩으로 구분했는데, 환자들의 평균 연령은 65세로 53%가 여성 환자들이었다. 이들의 37%는 ASCVD를 동반하고 있었으며 심근경색(7.9%), 뇌졸중(9.8%), 심부전(11.5%)을 가지고 있었다. 또한 임상에 참여한 환자들의 3분의 2가 1차약제로 메트포르민을 처방받고 있었으며, 나머지 환자들은 인슐린 치료를 병행 중이었다. 여기서 치료를 받은 계열약들도 차이를 보였다. 먼저 GLP-1 작용제 치료군에서는 57%의 환자가 '리라글루타이드'를 처방 중이었으며 뒤를 이어 '둘라글루타이드'(33%), 나머지 환자들이 '엑세나타이드'와 '릭시세나타이드'를 처방받고 있었다. SGLT-2 억제제 치료군의 경우 70%가 '카나글리플로진', 25%가 '엠파글리플로진', 나머지 환자들이 '다파글리플로진'을 처방 중이었다. 3.5개년의 추적관찰 기간, 각 치료군에서는 심근경색을 비롯한 뇌졸중 또는 사망 사건과 관련한 일차 심혈관 복합평가지표에 비슷한 수준을 나타냈다. 그런데, 심부전 지표를 놓고는 얘기가 달랐다. GLP-1 작용제 치료군에서는 심부전 발생률이 높게 보고되며 이차 복합평가지표였던 사망 발생도 더 많았던 것. 다만, 사건이 발생하기까지 걸린 시간 등의 변수를 보정한 분석 결과에서는 이러한 이차 심혈관 복합지표에서도 유의한 차이를 보이지는 않았다. 심혈관 치료성적 비교에 이어 매달 들어가는 의료비용이나 치료를 위한 내원횟수, 응급실 방문, 외래 및 입원 비율에서도 차이를 보였다. 첫 치료 시작 이후 12개월간 GLP-1 작용제 치료군에서는 SGLT-2 억제제에 비해 월간 의료비용(약값)이 각각 891달러, 783달러로 더 비쌌으며 입원, 응급실 방문, 외래방문에서도 차이가 났다. 세부적으로 치료 중단율이 GLP-1 작용제 치료군에서 15% 더 높았으며, GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제 치료군에서의 입원율은 각각 14.4%, 11.9%로 차이가 벌어졌다. 응급실 방문율을 놓고서도 GLP-1 작용제 치료군이 27.4%로, SGLT-2 억제제 치료군 23.5%에 비해 높았다. 이에 연구팀은 "주요심장사건발생(MACE)을 놓고 두 개 약물은 비교할만한 치료효과를 보여주고 있다. 이전 데이터들과 크게 다르지 않은 양상"이라며 "주목할 점은 SGLT-2 억제제 계열약들에서 심부전 발생률을 줄이는 개선혜택을 어느정도 재확인한 결과"라고 강조했다. 이어 "GLP-1 작용제에서 주요 이상반응 가운데 하나로 언급되는 구토 등 위장관 부작용은 환자들에 충분한 설명과 밀착 모니터링으로 어느정도 해결이 가능한 부분"이라면서 "이번 조사결과에서 나온 상대적으로 높은 입원율이나 응급실 방문율 등은 추가적으로 확인이 필요할 것"이라고 덧붙였다. 치료제별 적합 대상군 달라 "결론 시기상조, 대규모 RCT 나와봐야" 한편 논의에 참가한 패널 가운데엔, 이번 리얼월드 분석결과에 다소 부정적인 입장도 내놨다. 세인트루크 미드아메리카 심장연구소 미카일 코시보로드(Mikhail Kosiborod) 박사는 "전반적인 결과를 예상하지 못한 것은 아니었다"면서도 "다만 두 개 계열약에서 심혈관 복합평가에 결론을 내리기엔 예비분석에 연구기간이 짧고 임상 규모도 너무 작다"고 평가했다. 그러면서 "실제 진료현장에 가이던스를 변화시키기까지는 아직은 시기상조"라면서 "추후에 대규모 제2형 당뇨병 인구집단을 대상으로, 두 개 계열약에 헤드투헤드(직접비교) 무작위대조군임상(RCT) 자료가 나와봐야 최종 결론을 내릴 수 있을 것"이라고 밝혔다. 계열약별 치료전략을 짤때에도 다른 접근 방식이 필요하다는 점을 언급했다. 그는 "통상 지금까지의 처방사례를 짚어봤을때 대부분의 제2형 당뇨병 환자들에서는 해당 계열약들에 좋은 내약성과 안전성을 확인했다"면서 "확실히 제2형 당뇨병과 심혈관 합병증을 동반한 환자들에서는 SGLT-2 억제제나 GLP-1 억제제 모두가 주요 후보군으로 정리될 수 있을 것 같다"고 말했다. 치료전략과 관련해서는, SGLT-2 억제제의 경우 심박출계수가 감소한 심부전 환자를 비롯한 당뇨병성 신장병증을 동반한 제2형 당뇨병 환자에 초기 치료전략으로 더 나은 선택이 될 수 있다고 조언했다. 반면에 GLP-1 작용제는 비만을 동반했거나 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD)을 가진 초고위험군 제2형 당뇨병 환자들에 초기 치료전략으로 보다 더 적합할 것으로 의견을 달았다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 최근 5개년간 제2형 당뇨병 분야에는 경구용 'SGLT2 억제제'와 'GLP-1 작용제' 계열 주사제들의 처방 고공행진이 두드러진 것으로 나타났다. 특히 이들 약물들의 경우 심혈관 혜택 적응증을 추가로 확대하면서 심근경색을 비롯한 뇌졸중, 심부전이 동반된 당뇨병 환자들에서 높은 처방 점유를 가져간 것으로 분석되는데, 계열약물 중에서는 SGLT2 억제제 계열약으로 '자디앙(엠파글리플로진, empagliflozin)'이, GLP-1 작용제 주사제로는 '트루리시티(둘라클루타이드, dulaglutide)'가 가장 많은 처방 선호도를 가져갔다. 최근 국내외 주요 당뇨병 가이드라인들에서 이러한 심혈관 혜택을 이유로, 해당 두 가지 옵션을 심혈관질환 동반 환자들에 우선 권고약제로 강력 추천한 것과도 밀접한 관련을 보인다. SGLT2 억제제 품목들. 위로부터 포시가, 자디앙, 슈글렛. 2013년~2018년까지 제2형 당뇨병 분야 내분비 및 심장내과 전문의들의 치료제 선호도를 조사한 이번 분석 결과는, 미국당뇨병학회지(Diabetes Care) 2월10일자 온라인판에 세부 데이터가 공개됐다(https://doi.org/10.2337/dc19-1943). 해당 자료는 내분비내과를 포함한 내과 전문의를 대상으로 의무기록 청구데이터를 분석한 데이터로 미국하버드의대(브리검여성병원) 친탄 데이브(Chintan V. Dave) 교수팀 주도로 진행된 결과다. 연구팀은 논문 서두에 "당뇨병 환자에서는 심혈관질환이 흔하게 동반되는 상황에서 약제 선택에 있어 추가 혜택이 기대되는 신규 옵션에 대한 선호도가 크게 작용한 결과로 풀이된다"며 "심혈관혜택 적응증 추가를 비롯한 주사제의 경우 주사 간격을 주1회로 늘린 장기 지속형 GLP-1 작용제 주사제의 선호도가 높았다"고 설명했다. 변화1. SGLT2 경구 옵션 "심혈관 적응증 추가 주목" 이번 세부결과를 보면, 연구기간 심혈관질환 관련 심부전(CVD-HF)을 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 억제제를 처방한 비율은 3.4%가 성장한 것으로 나타났다. 특히, 같은기간 내분비내과와 심장내과전문의들의 SGLT2 억제제 처방 선호도가 1% 이상 유의하게 늘었다는 점도 주목할 부분이다. 더불어 계열내 약제의 선호도도 큰 폭으로 변화를 보였다는 대목이다. 국내에 론칭을 하지 않은 얀센 인보카나(카나글리플로진, canagliflozin)늠 2013년 100%의 처방 점유에서 2018년 처방 분포가 75.1% 떨어지며 24.9%까지 크게 줄었다. 반면 자디앙의 경우, 같은기간 13.9%의 처방률에서 2018년 65.6%까지 큰 폭으로 증가하며 계열약 선두주자 자리를 차지한 것이다. 이러한 이유로 자디앙의 경우 2016년 12월 대규모 심혈관임상(CVOT)인 'EMPAREG OUTCOME 연구' 결과 등을 근거로 심혈관 사건이나 사망 개선혜택을 검증받으면서 적응증 확대를 받은 것이 주된 이유로 분석했다. 심혈관질환 심부전 동반 환자 처방에 자디앙의 경우 5.3%가 상승했지만, 인보카나나 '포시가(다파글리플로진, dapagliflozin)' 등에는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 연구팀은 "(처방 선호도와 관련) 2016년 카나글리플로진에서는 안전성 문제로 하지절단(amputation) 이슈로 돌출주의 경고문이 추가된 반면, 자디앙에서는 같은해 심혈관 혜택 감소에 대한 라벨 변화로 처방 선호도가 급격하게 넘어간 것으로 보인다"고 평가했다. 변화2. GLP-1 주사제 옵션 "주사 횟수 및 빈도 선호도에 영향" GLP-1 주1회 주사제 트루리시티. 이와 비슷하게, 심혈관질환 심부전이 동반한 환자에서 GLP-1 작용제의 선호도는 3.9%가 증가한 것으로 나타났다. 개별 약제와 관련해서는 주사 간격에 따른 장기 서방형 주사제가 패권을 잡았다. GLP-1 작용제 계열약으로 첫 진입한 '빅토자(리라글루타이드, liraglutide)'의 경우 매일 주사하는 옵션으로 처방권에 진입하면서 2013년 당시 72.4%의 높은 점유율을 보였지만 2018년 32.1%가 감소하면서 40.3%의 처방 분포를 보였다. 이와 달리 주1회 주사제로 진입한 트루리시티(둘라글루타이드)는 같은기간 5.0%에서 48.8%로 43.8%의 처방 성장을 기록한 것이다. 이는 심혈관질환 심부전 동반 환자의 하위분석에서도 일관된 경향성을 나타냈다. 동일한 심부전 환자에서 리라글루타이드의 경우 5.1%, 엑세나타이드(exenatide) 2.1%가 상승한 것에 비교하면 큰 폭의 변화를 보인 것이다. 이에 대해, 2014년 처방권에 첫 진입한 트루리시티의 경우 대규모 CVOT 임상인 'REWIND 연구'를 통해 주요 심혈관사건(MACE) 발생 감소 등 심혈관 일차 및 이차 예방효과를 획득한 유일한 약제로 유럽 및 미국FDA로부터 적응증을 추가한 것을 주된 이유로 분석했다. 연구팀은 "주사제로 매일 맞는 리라글루타이드에 비해 주1회 서방형 주사제라는 강점과, 심혈관 혜택에 강력한 임상근거가 처방 선호도 상승에 작용한 것으로 풀이된다"고 전했다. 한편 국내에서도 이러한 GLP-1 옵션에 대한 성장세가 두드러졌다. 시장조사기관인 IMS헬스 데이터에 따르면, 2016년 6월 국내 출시된 트루리시티의 2019년 4분기 매출액은 전년 동기 대비 약 30% 성장한 약 102억원으로 집계됐다. 전체 당뇨병 주사 치료제 시장에서 매출액 기준 30.1%의 점유율을 차지하며, 출시 이래 처음으로 시장 점유율 30%를 넘어섰다. 트루리시티의 2019년 매출액은 약 375억 원으로 전년 대비 100억 원 이상, 약 39%의 성장을 이뤘다. 매출액을 기준으로 전체 당뇨병 주사 치료제 시장에서의 점유율은 전년 대비 약 5% 성장한 28.6%였으며, 기저 인슐린을 제외한 GLP-1 유사체 시장에서는 84.6%의 시장 점유율을 보이며 사실상 독주 체제를 이어갔다.

메디칼타임즈=최선 기자 GLP-1 유사체인 엑세나타이드와 관련 인슐린 대체 불가능을 경고하는 내용이 허가 사항에 추가된다. 30일 식품의약품안전처는 영국 의약품건강관리제품규제청(MHRA)의 '엑세나타이드' 성분제제 안전성 정보에 대한 검토 결과에 따라 허가 변경안을 마련했다. 엑세나타이드는 GLP-1 유사체로서 제2형 당뇨병 환자에서 혈당을 낮추기 위해 사용되는 약이다. 식약처는 사용상 주의사항에 "이 약은 인슐린 대체제가 아니다"는 내용을 추가했다. 인슐린 의존성 환자들에게 인슐린을 급격하게 감량하거나 중단한 후 당뇨병성 케톤산증이 보고됐다. 당뇨병성 케톤산증은 신체에 필요한 에너지를 당보다 지방을 사용함으로써 발생하는 급성 대사성 합병증이다. 주로 인슐린에 대한 저항이나 인슐린 부재로 인해 발생한다. 엑세나타이드가 인슐린의 대체제가 아닌 만큼 인슐린 의존성 환자들에게 엑세나타이드만 투여하고 인슐린을 감량 내지 중단할 경우 인슐린 부재로 당뇨병성 케톤산증이 나타날 수 있다는 뜻이다. 식약처는 용법·용량에서 "이 약 치료를 시작할 때와 설포닐우레아 혹은 기저인슐린의 용량을 조절할 때에 혈당 자가 모니터링이 필요할 수 있다"는 부분도 신설됐다. 식약처는 내달 12일까지 의견을 접수후 최종 허가사항을 변경한다는 방침이다. 대상 품목은 한국아스트라제네카의 바이에타펜주 5/10mg 두 품목이다.

메디칼타임즈=이인복 기자 "일석삼조(一石三鳥)는 굉장히 매력적인 옵션이다. REWIND 연구로 심혈관 질환 예방 혜택에 방점이 찍히면서 이제는 옐로우칩에서 블루칩으로 완전히 자리를 잡았다." 항당뇨병약인 GLP-1 RA 제제(Glucagon-Like Peptide-1 RA)를 바라보는 전문가들이 하나 같이 입을 모은 공통된 의견이다. SGLT-2 억제제가 대세로 굳어지고 DPP-4 억제제가 심혈관 안정성을 입증하며 구관의 자존심을 지키고 있는 가운데 다크호스로 여겨졌던 GLP-1 제제가 3중 효과를 바탕으로 무섭게 성장하고 있다. 불과 몇 년전만 해도 심혈관 질환 예방 효과를 앞세운 SGLT-2 억제제의 성장을 지켜만 봐야했던 이유인 심혈관 질환 예방 효과에 대한 엇갈린 연구들이 이제 방향을 잡아가고 있기 때문이다. 전문가들이 하나 같이 기대감을 드러내고 있는 것도 같은 이유에서다. 혈당 강하 효과는 모두가 확실하게 입증된 가운데 심혈관 혜택에 대한 약물간 경쟁력이 둔화된다면 결국 체중 조절이라는 하나의 옵션을 더 가진 GLP-1 제제가 주목받을 수 밖에 없다는 것이다. 그만큼이나 3~4개의 연구로 사실상 정리가 끝난 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제에 비해 GLP-1 제제는 최근까지도 대규모 연구가 이어지고 있다. 하지만 최근 발표된 HARMONY와 REWIND 연구로 이제는 확실하게 방향성이 잡혔다는 분석이 우세하다. #i5#심혈관 혜택 논란 ELXIA에서 EXSCEL까지 이어지는 여정 2007년 항당뇨병약을 이끌던 로지글리타존에 대한 심근경색 위험 이슈가 의학계를 달구면서 심혈관 안전성 연구(CVOT)가 필수 요소가 된 이래 DPP-4와 GLP-1 제제는 늘 이 논란에 휩쌓여야 했다. GLP-1은 항당뇨병 약제중 CVOT 연구가 가장 활발하게 이뤄지고 있다. 확고하게 심혈관 질환 예방 효과가 입증된 SGLT-2 억제제와 달리 GLP-1 제제와 DPP-4 억제제는 엇갈린 연구 결과들로 인해 대규모 연구가 나올때마다 논란을 피할 수 없었기 때문이다. 신약에 대한 기대감으로 승승장구하던 2015년 발표된 ELIXA가 대표적인 경우다. 릭시세나타이드(Lixisenatide)를 대상으로 25개월간 진행된 이 연구는 4가지의 주요 심혈관 이상반응(MACE)을 종합적으로 검토한 최초의 보고다. 특히 이 연구는 비열등성과 우월성을 모두 점검할 수 있도록 설계됐고 무작위 이중맹검으로 이뤄진 최초의 연구라는 점에서 더욱 기대감을 높였던 것도 사실이다. 하지만 결과는 참담했다. 투약군(13.4%)과 대조군(13.2%) 사이에 유의미한 차이가 없었던 이유다. 또한 심부전 발생 등도 마찬가지로 차이는 없었다. 그나마 체중 조절에 효과를 보였다는 점은 위안을 삼을만한 부분이다. 이후 나온 2017년에 나온 EXSCEL 연구도 마찬가지다. 엑세나타이드(Exenatide)를 대상으로 3가지의 MACE를 분석한 이 연구는 지금까지 진행된 모든 연구중에서 가장 많고 포괄적인 환자(1만 4752명)을 대상으로 했다는 점에서 역시 기대감을 모았다. 하지만 역시 결과는 유사했다. 그나마 투약군(11.4%)이 대조군(12.2%)보다 조금은 위험을 낮추는데 성공했지만 HR값이 0.91로 사실상 의학적으로는 유의미한 결과로 인정되지 못했다. 인제의대 내분비내과 박정현 교수는 "릭시세나타이드와 엑세나타이드는 GLP-1 제제 중에서도 속효성 약물로 작용시간이 매우 짧았다"며 "또한 심혈관 안전성 연구에서도 비열등성에 초점이 맞춰졌다"고 풀이했다. 이어 그는 "최근에 나온 REWIND 연구 등에서 볼 수 있듯 장시간 지속형 약물들은 비열등성은 물론 추가 심혈관 예방 효과도 입증했다"며 "적어도 장시간 지속형 제제는 심혈관 질환 예방 효과를 주장할 수 있다는 의미"라고 덧붙였다. 논란 뒤짚은 SUSTAIN-6, LEADER, HARMONY 연구 하지만 이러한 암울한 분위기는 그리 오래 가지 않았다. LEADER, SUSTAIN-6, HARMONY로 이어지는 장시간 지속형 제제들의 연구들이 우수한 성적표를 받으며 그간의 논란을 잠재웠기 때문이다. 전문가들은 GLP-1이 1석 3조의 효과로 효율적인 옵션이 될 수 있다고 기대한다. 실제로 LEADER 연구는 리라글루타이드(Liraglutide)를 대상으로 9340명에게 무작위 이중맹검 대조 임상을 진행한 대규모 연구다. 가장 먼저 GLP-1 제제의 심혈관 질환 예방 혜택 가능성을 밝힌 연구이기도 하다. 총 3.8년간 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 이 연구에서 리라글루타이드를 처방받은 환자들은 이 3가지 모두가 감소했다. 종합적 평가에서 투약군이 13.0%로, 위약 대조군이 14.9%, HR 0.87(95% CI 0.78–0.97)로 심혈관 질환 예방 혜택을 증명한 것이다. 심혈관 사망율 또한 4.7%대 6%로 크게 낮추는데 성공했다. 특히 항당뇨병약의 주요 부작용중의 하나인 신장 질환도 투약군이 대조군에 비해 크게 낮아지면서(HR 0.78%) 추가적인 혜택도 증명했다. 이후 연구들도 마찬가지로 판세를 계속해서 뒤짚어갔다. 총 3297명을 대상으로 세마글루타이드(Semaglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 SUSTAIN-6 연구도 LEADER의 결과를 뒷받침했다. 비열등성을 평가하기 위해 고안된 연구였지만 마치 우월성 연구라고 해도 믿을 수 있을 만큼 심혈관 질환 위험성이 크게 낮아졌기 때문이다. 실제로 세마글루타이드를 처방받은 환자군은 심혈관 사건 발생율이 6.6%로 위약 대조군 8.9%에 비해 크게 낮아졌다. (HR 0.74, 95% CI 0.58–0.95) 그나마 최근의 연구인 HARMONY 또한 마찬가지의 성과를 얻어냈다. 알비글루타이드(Albiglutide)의 심혈관 안전성을 조사한 이 연구는 1.6년이라는 기간 동안 9463명을 대상으로 진행됐다. 다른 연구와 마찬가지로 3가지의 주요 심혈관 이상반응을 조사한 결과에서 투약군은 7.1%, 대조군은 9%로(HR 0.78, 95% CI 0.68–0.90) 뛰어난 심혈관 질환 예방 효과를 보여준 것이다. 특히 이 연구는 심혈관 질환 발생 위험을 22% 감소시킨데 이어 사망율도 7% 가량(HR 0.93)낮추는데 성공했다. 또한 심근경색의 경우도 무려 25%나 줄이는데 성공했으며(HR 0.75) 뇌졸중도 14%를 감소시켰다.(HR 0.86%) 1. 6년이라는 짧은 기간동안 이뤄진 연구였지만 GLP-1 제제가 주요 심혈관 질환에 예방 효과가 있다는 것을 종합적으로 보여준 연구였던 셈이다. 판세 굳힌 REWIND 연구 심혈관 질환 예방 혜택 정립 이러한 연구 성과들에 쇄기를 박은 것은 지난 6월 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표된 REWIND 연구다. 9901명에게 둘라글루타이드(Dulaglutide)를 대상으로 진행한 이 연구는 역시 무작위 이중 맹검 위약 대조 실험으로 진행됐다. 특히 이 연구는 그간의 연구들 중 가장 긴 5.4년(중간값)의 추적 관찰 기간동안 진행된데다 연구 중 처음으로 심혈관 질환이 없는 환자를 대상으로 예방 효과를 살폈다는 점에서 주목을 받았다. 결과는 대성공이었다. 투약군에서 주요 심혈관 이상반응을 12%까지 낮추는데 성공했기 때문이다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 관심을 끌었다. 구체적으로 심근경색 위험을 4% 줄이는데 성공했으며 심혈관 사망 위험은 9%, 뇌졸중은 24%를 줄이는데 성공했다. 특히 심혈관 질환이 없는 환자군도 모두 동일하게 위험성이 낮아졌다는 점에서 의미를 더했다. 당화혈색소와 체중 감소라는 GLP-1 제제의 경쟁력도 다시 한번 확인했다. 투약군에서 체중이 2.95kg이 줄으며 위약군 1.49kg에 비해 거의 두배 가까이 효과를 보였기 때문이다. 아직까지 모든 GLP-1 제제가 인정받은 것은 아니지만 적어도 장기 지속형 제제만큼은 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 효과와 체중 감소 효과를 확실하게 증명한 셈이다. 상반되는 연구들로 인해 SGLT-2 억제제와 비교해 심혈관 질환 예방 혜택을 강조하지 못했던 설움을 HARMONY와 REWIND를 통해 판세를 굳혔다는 의미다. 강동경희대병원 내분비내과 정인경 교수는 "REWIND 연구는 GLP-1 제제가 혈당 강화와 더불어 심혈관 질환 예방 혜택과 체중 조절 효과까지 1석 3조를 기대할 수 있다는 것을 보여준 의미있는 연구"라고 풀이했다. 이어 그는 "대한당뇨병학회에서도 심혈관 질환 예방 효과를 들어 GLP-1 제제를 우선 권고했듯 이번 연구 결과가 반영된다면 매우 효율적인 약물 옵션으로 올라설 것"이라며 "지침 또한 계속해서 GLP-1 제제의 순위를 상향 조정하게 될 것으로 본다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=박상준 기자|메디칼 타임즈 박상준 기자| 올해 미국당뇨병학회(ADA)에서 발표된 몇몇 연구가 국내 당뇨병학계에 큰 반향을 일으키고 있다. 이번 학회에서 CAROLINA, REWIND, PIONEER 7 등이 발표됐는데 상업적 연구의 의미를 뛰어넘어 당뇨병 역사적 의미를 갖고 있다는게 공통된 목소리다. 이런 점때문에 일부 전문가들은 처방에도 변화가 나타날 수 있을 것으로 조심스럽게 전망하고 있다. 제약사 상업적 연구를 어떻게 해석하고 임상에 적용해야하는지 인제의대 박정현 교수(부산백병원)와 함께 이야기를 문답형태로 나눠봤다. 인제의대 박정현 교수 Q. 우선 리나글립틴과 SU제제의 비교 연구인 CAROLINA 연구가 화제다. 어떤 연구인가? DPP-4 억제제인 리나글립틴의 심혈관 발생률을 평가한 안전성 연구이다. 기존의 대부분의 연구들이 위약과 비교한 것과 달리 이 연구에서는 SU제제와 비교해 주목을 끌었다. 결론적으로 심혈관 발생률은 두 약제간 차이가 없었다. Q. 구약제인 SU제제와 비열등으로 나왔다는 점을 어떻게 해석해야 하나? 사실 이연구의 목적은 리나글립틴이 SU제제보다 우수할 것으로 보고 진행된 연구이다. 그런 의미에서 이 연구를 후원한 베링거인겔하임은 다소 아쉽겠지만 의사들이 실제 필요한 정보를 제공해줬다는 측면에서 당뇨병 연구 역사에 큰 평가를 받는 연구다. 즉 의도치 않았지만 새로운 내용이 밝혀지면서 젤 큰 가치를 부여할 수 있는 연구라고 본다. Q. 구체적으로 어떤 가치를 부여할 수 있나 ? SU제제는 지난 한 20년 동안 안좋은 약제라는 인식이 높았다. 심혈관 사건이 발생하고 부작용이 높은 약제라는 이미지를 갖고 있다. 그럴수 밖에 없었던 이유는 후향적 연구에서 안좋은 결과가 계속 나타났기 때문이다. 그러나 실제로 당뇨병을 연구하는 의사들이 이러한 의견에 동의하지 않는다. 나쁜 약이 아니라는 것을 잘알고 있었지만 반박할만한 근거를 찾기 못했다가 이번에 그 첫 RCT가 나온 것이다. Q. 연구를 계기로 메트포르민 다음에 쓰는 약물에 대한 기준을 제시했다고 해석할수도 있나? 그렇지 않다. 메트포르민 다음에 쓸 수 있는 약제는 대한당뇨병학회 개정 진료지침에서 제시하고 있는 것처럼 이미 모든 약을 다 쓸 수 있다. 다만 심혈관 질환이나 신장이나 심장이 안좋은 환자들은 SGLT-2 억제제 GLP-1 제제를 쓰라고 강조했을 뿐이다. 이 연구가 중요하지만 두번째 약제를 정의했다고 말할 정도는 아니다. 좀 더 시각을 넓히면 의미는 달라질 수 있다. 동남아지역 국가의 경우 DPP-4 억제제는 여전히 비싼약이다. 이점에서 SU제제를 쓸 수 있는 근거를 마련한 셈이다. Q. 연구가 갖는 한계점은 없나? SU제제 치료군에서 4mg 이상을 쓰지 않았다는 것인데 그럼에도 불구하고 심혈관 안전성을 입증했기 때문에 큰 문제는 아니라고 본다. 일단 SU 제제가 심혈관위험을 높이고, 심장 급사를 증가시킨다는 위험성은 더 이상 언급되지 않을 것으로 본다. 또 저혈당문제는 당연히 SU제제 치료군에서 많이 생겼다. 그렇지만 이번 연구의 의미는 심혈관 사건 발생률을 본 것이고, 결과적으로 차이가 없었기 때문에 감안할 수 있는 문제다. Q. 국내에서는 DPP-4 억제제가 많이 처방된다. 이번 연구를 계기로 SU제제를 필요성을 주장할 수 있는 부분은 무엇인가? 두가지 약의 가치를 재정립했다는 점에서 의학사적에서 큰 의미를 갖는다. 그런점에서 보면 리나글립틴도 SU제제도 모두 좋은 약이다. 문제는 SU제제를 반드시 써야하는 환자가 있다. 하지만 그동안 SU제제의 누명때문에 쓰지 못했던 환자들이 많았다. 따라서 필요한 환자들에게 써도 된다는 근거를 제시한 것이다. 다만 저혈당은 조심해야 한다. Q. 더불어 GLP-1 제제 연구도 새로 나왔다. REWIND 연구는 어떤가? REWIND 연구는 제2형 당뇨병환자들에게 GLP-1 제제인 둘라글루타이드와 위약을 투여하고 심혈관 발생률을 평가한 연구이다. 최종 결과 GLP-1 제제는 심혈관 위험을 12% 가량 줄였다. Q. REWIND 연구에 주목해야 하는 이유가 있다면 무엇인가? 국내에서 보험급여되는 유일한 GLP-1 제제라는 점에서 향후 리얼월드에서 REWIND 연구가 재현될지 주목을 할 필요가 있다. 이 연구는 지금까지 진행된 심혈관 안전성 연구 중 가장 추적 관찰기간이 길다. 따라서 장기간 안전성도 입증했다고 볼 수 있다. Q. GLP-1 제제 성분의 심혈관 연구의 결과가 서로 달랐는데 이번 연구로 어떤 결론을 내릴 수 있나? 릭시세나타이드와 엑세나타이드는 GLP-1 제제지만 속효성이다. 즉 작용시간이 짧았고 심혈관 안전성 연구에서도 비열등성만 입증했었다. 반면 장시간 지속형인 리라글루타이드와 둘라글루타이드는 모두 심혈관 안전성 연구에서 비열등성은 물론 추가 심혈관 예방효과도 입증했다. 많은 의사들이 기전상 장시간 지속형 제제에서 혜택이 있을 것으로 생각했는데 실제 연구에서 입증됐다. 장시간 지속형 제제의 계열효과를 주장할 수 있는 부분이다. Q. GLP-1 제제의 우수성에도 불구하고 여전히 위장관계 부작용이 높다. 때문에 임상에서도 중단율이 꽤 높은 편이다. 이는 어떻게 보나? 경구용이 아닌 주세제다 보니 약물중단률이 높은 것은 사실이다. 특히 구역 구토 등 위장관 부작용이 많다. 그러나 이런 문제는 현실적으로 처방하는 의료진이 감당해야하는 문제다. 환자에게 충분히 설명하고, 극복할 수 있는 법을 알려줘야 한다. Q. VADT 연구도 나왔다. 어떤 의미를 부여할 수 있나? VADT 연구는 당뇨병이 진행된 환자들을 15년간 관찰한 연구인데 UKPDS에서 나왔던 레거시 효과가 이미 진행된 당뇨병에서는 나타나지 않는다는 결론이다. 이 연구는 임상의들이 당뇨병을 이해할 수 있는 중요한 연구다. 결론을 내보면 새로운 환자들은 초반부터 열심히 혈당치료를 하면 나중에 시간이 지나도 심혈관 사건발생을 막는데 이미 당뇨병이 상당히 진행된 환자들은 죽는 순간까지 열심히 치료를 해야 한다는 의미로 정리할 수 있다. Q. 당뇨병과 비타민 D연구도 나왔다 당뇨병 환자에게 비타민 D를 투여해도 당뇨병 예방을 막을 수 없다는 결론이다. 이 연구가 시사하는 바는 비타민 D결립 기준의 재설정이다. 우리나라 환자들의 70~80% 결핍으로 보고되고 있고, 이경우 비타민 D를 투여하면 유용성이 입증돼야 하는데 그렇지 않게 나오는 것을 보면 결국 기준에 대한 오류가 있다고 볼 수 밖에 없다. Q. 그외에 TZD 연구도 나왔다. 메인 연구는 아니었지만 TZD(글라타존) 계열 약물의 우수성도 계속 보고 되고 있다. TZD의 베타세포의 개선과 관련된 연구가 많이 나온다. 마침 저 TZD가 베타세포 개선에 도움이 된다라는 연구를 발표를 앞두고 있다. 이런 연구들이 모이면서 다시한번 주목을 받을 것같다. Q. 좋은 연구가 계속 나오는 것은 좋은 현상인데 한편으로는 기존약들이 너무 저평가된다는 우려가 있다. 공감한다. 조심스럽지만 상업적 연구가 좋게 나온 것은 환영하지만 한편으로 강력한 마케팅으로 들어가는 도구로 활용되면서 점점 진료비는 올라갈 수 밖에 없다. 하지만 객관적인 증거이기 논리적으로 반박할 수 없다. 고가약들에 대한 의료비 증가는 문제점이지만 한편으로는 좋은약이 팔려야 재투자가 된다는 순기능도 고려해봐야 한다. 신약들의 등장으로 기존 약들이 저평가되고 이들의 사용이 줄어드는 것은 치료 트랜드에서 막을수는 없다고 생각한다.

메디칼타임즈=원종혁 기자|메디칼타임즈 원종혁 기자=미국 샌프란시스코| GLP-1 작용제에서 인슐린글라진 고정비율통합제제인 '솔리쿠아'로의 스위칭 전략이 당화혈색소 조절에 합격점을 받았다. 기존 GLP-1 작용제 치료에도 불구 혈당조절이 충분치 않던 환자에서 당화혈색소(HbA1c) 강하효과가 앞선 것으로 나타났다. 9일 제79차 미국당뇨병학회 정기학술회(ADA 2019) 최신 치료제 임상세션에서는 기존 GLP-1 작용제에서 '솔리쿠아(인슐린글라진, 유전자재조합 100U/mL 및 릭시세나티드)'로 스위칭하는 전략을 평가한 첫 무작위임상 결과가 공개됐다. 이날 학회장에서 3상 전체 데이터가 발표된 솔리쿠아의 'LixiLan-G 연구' 결과에 따르면, 지속적인 GLP-1 작용제 치료전략과 비교해 솔리쿠아로 스위칭한 환자군에서는 26주 후 평균 당화혈색소를 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다. 관건은 임상에 등록된 환자들이 GLP-1 작용제 사용에도 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 성인 당뇨병 환자들이었다는 점이다. 따라서 연구에는 대조군을 위해 하루 한 번 또는 주1회 GLP-1 작용제를 처방받는 환자군이 포함됐다. 임상을 발표한 오스너메디칼센터 로렌스 블론드(Lawrence Blonde) 교수는 "제2형 당뇨병 관리에 당화혈색소 목표치 조절이 주요해지는 가운데 이번 결과 GLP-1 작용제만으로 혈당조절이 어려운 환자들에는 대안 옵션으로 고려할 수 있을 것"으로 평가했다. 세부적인 임상을 보면, 전체 환자 514명에는 GLP-1 작용제로 1일 1회 옵션인 '리라글루타이드' 또는 '엑세나타이드' 주1회 GLP-1 작용제인 '엑세나타이드 연장 방출' '알비글루타이드' 또는 '둘라글루타이드' 등을 투여하던 환자가 들어갔다. 또 경구제로 '메트포르민'을 비롯한 '피오글리타존' SGLT2 억제제 사용 환자군도 일부 포함됐다. 임상 참가자들은 무작위로 배정되어 솔리쿠아로 전환(스위칭)하거나 이전의 GLP-1 작용제 치료를 계속했고, 연구시작 전 사용하던 당뇨병 치료제를 지속 투여했다. 연구의 일차 평가변수는 치료 26주 후 GLP-1 작용제 유지요법과 비교해 당화혈색소 감소효과를 검증하는 것이었다. 이차 평가변수로는 각 치료군에서 전반적인 효능과 안전성을 비교했다. 그 결과, 26주 후 솔리쿠아로 전환한 환자는 GLP-1 작용제를 계속 사용한 환자 대비 당화혈색소가 0.6% 더 감소했다. 더불어 솔리쿠아 스위칭군에서는 GLP-1 작용제 유지군에 비해 학회가 권장하는 '당화혈색소 7% 목표 기준 미만'을 달성한 환자가 36% 차이를 보이며 유의한 개선혜택을 확인했다. 이외에도 증상성 저혈당(각각 54mg/dL 미만 또는 70mg/dL 이하)없이 당화혈색소 7% 미만에 도달한 환자 비율도 높았다. 한편 안전성과 관련해선 오심 및 구토 비율이 GLP-1 작용제 유지군에 비해 높았지만, 저혈당 발생 비율은 이전 진행된 연구결과와 일치하는 결과를 보였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 국내 당뇨병 전문가들이 제2형 당뇨병 치료제 선택지를 놓고 '심혈관질환 예방효과'를 주요 키워드로 꼽았다. 때문에 강력한 혈당강하효과를 기본기로, 장기적인 심혈관 보호효과를 추가한 'SGLT-2 억제제'나 'GLP-1 수용체 작용제'로의 처방 패러다임 변화를 인정했다. 다만 제2형 당뇨병에 1차약제로 광범위하게 처방되는 '메트포르민'의 경우도, 제한적인 심혈관질환 예방효과만큼은 재조명을 했다. 지난 주말 경희대학교 청운관에서 열린 한국당뇨병예방연구(KDPS) 사업단 춘계심포지엄에서는 약물중재 전략에 최신 지견을 논의했다. 메트포르민의 심혈관질환 예방효과를 언급한 아주의대 내분비대사내과 김대중 교수(사진)는 "메트포르민의 심혈관질환 예방효과는 1998년 발표된 UKPDS 34 연구 결과가 대표적 임상으로 꼽힌다"고 설명했다. 이에 따르면, 비만을 동반한 2형 당뇨병 신환 1704명을 대상으로 약물치료 없는 대조군과 메트포르민군, 설폰요소제/인슐린군으로 구분해 효과와 안전성을 저울질 한 것이다. 그 결과 메트포르민군이 대조군 대비 당뇨병 관련 이벤트 발생을 32% 감소시켰으며 당뇨병 관련 사망을 42%, 전체 사망을 36% 줄였다. 더욱이 설폰요소제나 인슐린으로 치료한 환자군에 비해 메트포르민 투약군에서 심혈관질환 발생위험이 더 적은 것으로 나타났다. 김 교수는 "해당 연구가 종료된 후 10년 추적관찰 결과에서도 메트포르민 투약군에서는 당뇨병 관련 이벤트 21%, 심근경색 33%, 전체 사망 위험을 27% 감소시켰다"며 "비만한 당뇨병 환자에서는 메트포르민이 심혈관질환 예방효과가 뛰어남을 확인한 것"으로 강조했다. 하지만 메트포르민의 경우 UKPDS 임상을 제외하고는 이후 심혈관질환 예방효과와 관련해 비교 임상 자료가 다양하지 않은 것으로 전했다. 김 교수는 "심혈관 혜택이 제한적으로 보고된 UKPDS 임상 이후 제대로된 임상시험을 통해 메트포르민의 효과를 보려는 시도가 적었다는 것도 주목해야 한다"고 평가했다. 김 교수는 "국제적으로도 메트포르민의 장점으로 인해 일차 약제로 광범위하게 사용되는 상황에서 혈당개선효과 이외 심혈관질환에 예방효과를 추가적으로 검증하기 위해 임상을 진행하기란 현실적으로 어려울 것"으로 언급했다. "치료제 선택, 심혈관 보호효과로 패러다임 변화" 제2형 당뇨병 치료제의 심혈관계 혜택이 크게 주목받기 시작한 것은 SGLT-2 억제제들의 대규모 심혈관 임상이 속속 공개되면서 부터다. 연세의대 내분비내과 강은석 교수는 "기존 당뇨병약제의 조건은 혈당을 강하시키고 장기적으로 혈관 합병증 예방효과를 보여주는 것이었다"며 "최근 각광받는 당뇨병약제는 GLP-1 수용체 작용제와 SGLT-2 억제제와 같이 혈당강하 효과뿐아니라 장기적으로 심장 및 신장 보호효과, 나아가 환자 사망을 감소시키는 약제로 패러다임이 변하고 있다"고 강조했다. 이어 "당뇨병 환자에서 심혈관질환은 매우 중요하기 때문에 이들 치료제 사용에 환자의 사망률이 감소할 수 있다면 향후 당뇨병약제의 표준으로 위상이 더욱 커질 것"으로 예상했다. 이와 관련해 SGLT-2 억제제에서는 '자디앙(엠파글리플로진)'의 EMPA-REG OUTCOME 임상에서 보여진 심혈관 혜택을 필두로 '카나글리플로진'의 CANVAS 임상, '포시가(다파글리플로진)'의 DECLARE-TIMI 58 임상 등이 대표적으로 꼽힌다. 심혈관 임상을 가장 최근에 공개한 다파글리플로진의 경우, 앞선 두 임상과 달리 죽상경화성 심혈관 질환이 동반된 환자가 상대적으로 적은 41%만이 참여했고 사구체여과율도 90 이상인 환자가 절반 정도 참여해 심혈관질환에 일차예방 효과를 저울질했다는 것도 주목할 점으로 평가받는다. 다만 심혈관계 안전성은 검증했지만, 일차예방 관점에서 우월성을 입증하지는 못했다. 강 교수는 "무작위대조군임상(RCT)은 심혈관질환 병력이 있는 고위험 환자가 많아서 이차 예방효과를 본다는 측면에선 연구 디자인이 유리하지만, 심혈관질환 병력이 없는 당뇨 환자에서 일차 예방효과를 보는데 한계가 있다"고 설명했다. 때문에 이런 경우에는 다수의 환자를 대상으로 리얼월드 임상이 이뤄지며 SGLT-2 억제제에서도 CVD-REAL 및 33만명의 한국인 데이터가 포함된 CVD-REAL 2 등의 임상연구가 대표적 근거라고 전했다. 강 교수는 "SGLT-2 억제제는 기존 타 당뇨병약제에 비해 우수한 심혈관 질환 개선 효과를 보였고 이러한 효과는 약제의 계열 전반에 걸쳐 확인되고 있다"며 "다만 임상 환자의 특성이나 연구 디자인 차이에 따라 예후에는 조금씩 차이가 있다"고 평가했다. 경희의대 심장내과 우종신 교수는 "2015년 EMPA-REG 임상 결과에 심혈관 혜택을 보면서 스타틴의 혜택을 떠올리기도 했다"며 "실제 심혈관 보호효과를 기대해 기존 치료옵션보다 SGLT-2 억제제를 선택하게 된다. 기본적으로 진료 특성상 이차 예방효과를 고려해 처방하지만 드물게는 고혈압이 있는 환자에서 당뇨를 동반한 환자의 경우엔 일차 예방효과를 기대하기도 한다"고 생각을 전했다. KDPS 국내자료 확보 "병원 및 지역기반 당뇨예방 기틀" 이외 GLP-1 작용제의 심혈관질환 예방효과도 임상근거를 쌓고 있다. GLP-1 유사체로는 exendin-4를 기반으로 한 '엑세나타이드' '릭시세나타이드'가 있고 사람 GLP-1 구조를 기반으로 한 '리라글루타이드' '세마글루타이드(피하주사제 및 경구제)' '알비글루타이드' '둘라글루타이드' 등이 있다. 서울의대 내분비내과 조영민 교수는 "GLP-1은 포도당 대사를 개선할 뿐만 아니라 체중 감소, 중성 지방 감소, 혈압 감소, 내피세포 기능 개선, 염증 감소 등의 작용을 통해 심혈관계에도 이로울 것으로 추정된다"고 설명했다. 최근까지 GLP-1 제제의 심혈관 안전성과 관련해 ELIXA, EXSCEL, LEADER, SUSTAUN-6, PIONEER-6, HARMONY, REWIND, FREEDOM-CVD 등 다양한 임상이 심혈관질환 예방력을 놓고 평가가 진행 중이거나 근거를 만들고 있는 것이다. 조 교수는 "LEADER, SUSTAUN-6, HARMONY, REWIND 등 4건의 연구에서 만큼은 심혈관 사건(MACE)을 유의하게 감소시켰을 뿐만 아니라 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망까지 개선해 주목할 옵션으로 기대한다"고 평가했다. 한편 한국당뇨병예방연구사업(KDPS)은 보고 세션에서는 당뇨병 예방 가능성이 제시됐다. 이날 중간 결과를 발표한 경희대병원 내분비내과 전숙 교수는 "KDPS 연구를 통해 다학제기반의 생활습관중재법과 메트포르민 중재법을 통해 당뇨병 예방 가능성을 확인했다"고 결론내리면서 "향후 결과가 확실해지면 이를 토대로 주요 임상진료지침 및 교육자료 개발에 활용이 가능할 것"이라고 말했다. 이어 "장기지속 관찰을 통해서 심혈관질환 및 사망률 감소에 대한 효과와 경제성 평가 등이 시행된다면 범국가적 차원의 당뇨병 예방 및 심혈관질환 예방을 위한 정책마련에 기반 자료가 될 것"으로 기대했다. 한편 보건의료평가연구원은 2016년부터 대한당뇨병학회와 함께 한국형 당뇨병예방중재연구를 진행했으며, 현재 추적 관찰 중이다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 "이미 많은 전문가들은, 당뇨약 SGLT-2 억제제의 심혈관 보호 효과를 계열효과(class effect)로 평가하고 있다." 무엇보다 당뇨약에서 심혈관 보호 효과 즉, 심혈관(CV) 혜택을 거론할 수 있게 된 데 SGLT-2 억제제 계열약들의 임상적 근거가 큰 축을 담당하고 있기 때문이다. TZD 계열 로지글리타존의 심혈관 부작용 이슈로 촉발된 당뇨약들의 심혈관 안전성 검증 작업이, 이제는 처방권 진입을 위한 하나의 조건처럼 따라 붙는 현 분위기와도 직결된다. 영국국립임상연구 네트워크 존 와일딩(John Wilding) 교수(내분비대사내과 전문가그룹 의장)는 "심혈관 혜택을 검증한 약제가 진료 가이드라인에 포함된 것은 당뇨병 치료에 큰 변화"로 꼽으면서 "지금껏 심혈관 질환을 가진 환자에서 위험을 줄이는 확실한 임상 근거를 가진 약물이 없었기 때문"이라고 강조했다. 최근 대한비만학회에서 주관하는 국제학술대회 ICOMES 2018에 해외연자로 방한한 그는, 다양한 SGLT-2 억제제 주요 임상들에 이름을 올리고 있다. 작용 기전 관련 기초 연구부터 시작해 대표적 심혈관 안전성 보고 연구인 CVD-Real 1 및 2, 올해말 발표를 앞두고 있는 대규모 무작위대조임상 DECLARE 연구에도 참여했다. 와일딩 교수는 "당뇨병 치료제들은 환자의 장기적인 치료 결과를 놓고 추가적인 혜택 제공이 매우 중요하다는 점을 의료진들과 공유할 필요가 있다"면서 "일부 연구에서 보고되는 SGLT-2억제제의 이상반응 때문에 신중한 입장을 가진 의료진도 있겠지만 심혈관 보호 및 신장 보호에 대한 데이터가 나오게 되면서 처방 경향도 바껴 나갈 것"으로 내다봤다. 이와 관련 최근 글로벌 당뇨병 가이드라인들은 심혈관 혜택과 체중 감소 효과를 반영해 SGLT-2 억제제나 GLP-1 계열 치료제를 우선 권고하는 방향으로 옮겨가고 있다. 특히 오는 10월 공개를 앞둔 '글로벌 당뇨 통합 가이드라인(미국당뇨병학회(ADA)·유럽당뇨병학회(EASD) 공동 작업)'에서도 변화의 키워드로 당뇨 환자에 심혈관 위험도 평가를 꼽은 상황. 이에 따라 혈당강하제 선택지로는, 심혈관 혜택 임상근거를 검증받은 경구용 SGLT-2 억제제와 GLP-1 제제(주사제)의 사용 영역이 한층 강조될 전망이다. 실제 일부 공개된 가이드라인 초안에 따르면, 두 약제의 사용을 우선 순위로 올리는 한편 일부 위험성이 있는 약제는 권고 대상에서 제외시켰다. 통합 가이드라인 발표 일주일 앞으로…"심혈관 혜택 검증 당뇨약 우선 픽업" 개정본 초안은 올해 ADA 2018 연례 학술회장에서 소개된데 이어, 내달 5일 열리는 EASD 2018 학술회장에서 최종본 발표가 예정됐다. 관전 포인트는 통합 가이드라인에서의 치료제 권고 변화 부문이다. 와일딩 교수는 "아직 최종본이 발표되지는 않았지만 초안 내용 중 가장 큰 변화는 심혈관 질환 환자에서 심혈관 보호 효과가 데이터 상으로 입증된 약물 사용을 통합했다는 것"이라고 평가했다. 이어 "포함된 약제는 SGLT-2 억제제 계열약들과 GLP-1유사체인 리라글루타이드, 세마글루타이드로 임상연구에 참여한 환자 대부분이 심혈관 질환을 가지고 있었으며 위험 감소 효과가 데이터로 입증됐다"고 설명했다. 특히 엠파글리플로진의 EMPA-REG 연구, 카나글리플로진의 CANVAS 연구, 리얼 월드 데이터인 CVD-Real 1&2 연구 및 2개월 뒤 발표를 남겨둔 다파글리플로진의 DECLARE 연구가 SGLT-2 억제제들이 가진 심혈관 보호효과를 보여주는 대표적 임상 결과로 꼽았다. 이들 계열약에서 심혈관(CV) 혜택이 강조되는 데에는 그럴만한 이유가 나온다. 와일딩 교수는 "대표적으로 메트포르민의 UKPDS(UK Prospective Diabetes Study) 연구에서 심혈관 보호효과 경향성이 나타났으며, 다양한 연구를 통해 적절한 혈당관리가 CV 보호에 긍정적인 효과가 있다는 것을 시사하는 결과가 있었지만 데이터로 확인된 특정 약물이 있었던 것은 아니었다"고 말했다. 또 "TZD 계열 로지글리타존의 부작용 가능성으로 인해 규제당국은 향후에 사용되는 모든 당뇨병 치료제는 반드시 심혈관 질환에 대한 임상연구를 진행할 것을 조건으로 삼았다"면서 "연구 결과들을 보게 되면 DPP-4억제제 계열은 CV 보호에 대한 추가적인 혜택이 없다는 중립적 결과가 나타났고 GLP-1 유사체는 제제별로 조금씩 다른 양상을 보였다"고 언급했다. GLP-1 유사체와 관련해서는 CV 혜택을 검증한 리라글루타이드나 세마글루타이드와는 달리 릭시세나타이드는 혜택이 없는 것으로 나타났고, 엑세나타이드의 경우 지속성(Extended release) 경향은 나타났지만 통계적으로 유의한 수준까지는 아니었기 때문이다. SGLT-2 억제제 "CV 보호효과 유사해…계열효과 기대" 여기서 심혈관 혜택의 계열효과를 어떻게 해석할 수 있는가 하는 문제가 따라 붙는다. 와일딩 교수는 "SGLT-2 억제제 계열 약물들은 구조적으로 다파글리플로진, 엠파글리플로진이 비슷한 점을 가지며 카나글리플로진은 조금 다르지만 SGLT-2억제제의 계열효과로 보고 있다"면서 "결과 발표를 앞둔 다파글리플로진의 DECLARE 임상을 기대하는 이유"라고 의견을 냈다. 그는 "SGLT-2 억제제는 계열별로 CV 보호효과가 유사하게 나타난다"며 "두 가지 다른 제제의 연구결과가 비슷하게 나타나고 CVD-Real의 결과도 마찬가지로 특정 약물에 대해 큰 차이가 나타나지 않았다"고 덧붙였다. 이에 따르면 대규모 리얼월드 결과인 CVD-Real 1의 경우, 약 40% 환자들이 다파글리플로진을 복용했고 CVD-Real 2는 약 75%의 환자들이 다파글리플로진을 사용했다. 다음은 존 와일딩 교수와의 일문일답. Q. SGLT-2 억제제의 심혈관 계열효과가 기대되지만 이상반응을 두고서는 양상이 다르다. (와일딩 교수)-하지절단 이슈와 관련한 CANVAS 연구는 두 가지로 구성된다. 두 연구 모두에 참여했는데 하지절단은 장기연장 연구에서 발견되었으며 보고된 환자들은 하지 혈관질환 병력을 가지고 있던 환자, 족부 궤양이 있는 환자 등 이전에 절단을 경험했던 환자들이었다. 다시 말하자면, 하지 절단은 고위험군 환자들에게 나타났다고 볼 수 있다. EMPA-REG에서는 하지절단이 나타나지 않았고, DECLARE 결과는 발표를 기다려야 한다. 많은 연구들 중 급여 청구된 데이터베이스를 활용한 분석 연구를 보면, 하지절단 이슈는 굉장히 드물게 나타난 사건이었으며 사건수도 굉장히 적었다. 물론 여전히 주의할 필요는 있다. 이전에 절단을 경험하거나 족부궤양이 있는 환자, 하지 혈관 질환을 가지고 있는 환자에게는 SGLT-2억제제가 첫 번째 선택이 아닐 수 있다. Q. 최근 회음부 괴저 발생에 안전성 서한도 발표됐다. 실제 약제 사용 시 생식기 감염에 어떠한 우려가 나오나? -SGLT-2 억제제 사용과 관련해서 남성, 여성에서 질염을 포함한 생식기 감염이 보고됐다. 생식기 감염 내용은 SGLT-2 억제제 라벨에도 언급됐다. 반면, 회음부 괴저는 굉장히 심각한 박테리아 감염이지만 매우 드문 사건이다. 당뇨병 환자를 30년 동안 치료했지만, 한 케이스도 본 적이 없다. 또한 다파글리플로진 임상연구에서도 케이스가 한 건도 나타나지 않았다. 매우 희귀한 증상이기 때문에 과도하게 우려할 필요는 없다. 환자들이 충분히 위생에 주의하고 또 약물과 물을 섭취하면 위험은 매우 낮은 편이다. Q. 사구체 여과율이 낮은 신장질환 환자에서 SGLT-2 억제제 처방은 어떻게 이뤄지나? -현재 처방 기준을 살펴 보면, 사구체여과율(eGFR) 수치를 60으로 하고 있는데, 60 미만으로 eGFR 기능이 떨어져 있을 때는 혈당강하 효과가 낮은 것으로 나타난다. 이런 부분은 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진 모두 같다. eGFR 30~60 정도의 환자들을 대상으로 진행한 연구 결과를 보면 카나글리플로진, 엠파글리플로진의 혈당강하 효과가 다파글리플로진에 비해 높은 것으로 나타나지만 그 차이가 유의한 수준은 아니다. GFR 30~60 구간에서 0.4~0.5 정도 차이가 난다. 진행된 연구들을 바탕으로 다파글리플로진의 처방범위가 eGFR 60이 기준으로 되었는데, 그러나 eGFR 45까지도 가능한 것으로 보인다. EMPA-REG 연구, CANVAS 연구, 앞으로 나오게 될 DECLARE 연구를 보면 eGFR 30까지 떨어진 환자에게도 사용할 수 있는 것으로 나타났다. Q. 한국은 DPP-4 억제제 의존도가 상당히 높은 편이다. 영국에서는 SGLT-2 억제제 진입 후 경구제 처방이 어떻게 변화했나? -영국의 상황도 한국과 비슷하다. 지난 5~10년 사이의 경구제 처방률을 보면, 설포닐우레아는 지속적으로 처방이 감소하고 있으며 DPP-4 억제제는 큰 폭으로 처방률이 증가했다. SGLT-2억제제가 등장하면서 해당 옵션의 처방도 빠르게 증가하고 있지만, DPP-4 억제제와의 처방률 차이는 한국과 유사하다. DPP-4 억제제는 의료진이 편하게 처방할 수 있고, 비교적 이상반응이 적은 것으로 나타난다. 진행한 연구와 사용용량에 따라서 일부 차이는 있지만 유효성도 데이터로 확립되어 있다. 하지만 CV 보호효과는 DPP-4 억제제에서는 나타나지 않으며 혈당을 낮추는 것이 주된 기능이다. 현장에서 보는 많은 당뇨병 환자들이 비만, 고혈압, 심혈관 질환을 흔하게 동반하다. 이 환자들에게는 SGLT-2억제제가 명확한 혜택을 보여주고 있다. 이런 데이터에 대해서 알고 있는 정보를 한국의 의료진들과 잘 공유하는 것이 우리의 역할이라고 생각한다. Q. SGLT-2 억제제에 실질적인 혜택이 기대되는 환자군은? -SGLT-2 억제제는 비교적 가격이 저렴하고 경구제라는 특징이 있다. 따라서 환자의 신기능이 정상적인 상태이며, 환자가 심혈관 질환을 가지고 있고 메트포르민을 사용해서 혈당조절이 안되는 경우에는 SGLT-2억제제가 좋은 선택일 것이다. 또 하나 처방할 때 고려해야 할 점은 환자의 심부전 병력 유무에 대해 확인하는 것이다. 심부전 환자는 SGLT-2억제제를 처방했을 때, 명확한 혜택이 검증되어 있기 때문에, 심부전 환자에 대해서는 SGLT-2 억제제가 좋은 선택이 될 수 있다.